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【生醫評析】共創適於PoC 3D Printing發展的法規環境？FDA發布討論文件徵詢業界意見(下)

2022-06-13 孫世昌 生醫資深顧問
    承(上)篇文章，在快速的瀏覽過了FDA於這份討倫文件的前半部所提到的PoC 3D Printing相關考量背景及其管理上的挑戰後，在這(下)篇文章中，筆者將繼續來為讀者們整理一下，從前述這些法規監管挑戰中，FDA究竟鑑別出了哪些適合套用在PoC 3D Printing的規範原則(概念)？以及…又有哪些個可能的3D Printing情境與在過程中所衍生出的實務待解問題，是FDA所關注並打算來與各利益相關者進行討論的？如下：
  • FDA認為可運用於PoC 3D Printing的規範概念(原則)
    1. 原則上應採用以風險為基礎的法規監管方法：即FDA認為，就其未來對PoC 3D Printing所採取法規監管的寬嚴程度，應該要能夠與「以3D Printing技術所製造出的醫療器材本身」及「於該PoC場合中以3D Printing醫療器材相關的風險」相互對應。
    2. 原則上醫療器材的規格不應隨著製造場合的不同而有所改變：FDA強調，不論是於傳統製造地點抑或是在現場(即傳統製造設施vs.於PoC場合)，皆不應該改變製造商必須確保其醫療器材產品應符合其「預定規格」的能力與義務。
    3. 原則上HCF本身所可得利用的能力有助於緩減製造風險：就HCF在使用3D Printing的能力、監督管理、訓練及相關經驗，皆會對於PoC場合下是否能成功地製造某種特定類型的醫療器材的能力，產生相當程度的影響。
    4. 原則上將要求各法人單位應充分瞭解其自身的相關責任：鑑於在PoC場合下進行3D Printing，很有可能會引發「究竟誰必須對該醫療器材的整體產品生命週期負責？」這樣的問題，或甚至對前述問題，產生混淆或模糊不清的狀況；因此，FDA認為，共同合作製造的各法人單位，宜主動的去瞭解於現行FD&C Act下，到底有哪些法規要求可適用於其本身以及其所從事的相關活動。
    5. 原則上將鼓勵HCF應充分運用現有的管控措施：就未來的法規監管，FDA認為可採用最小負擔方法，來為於PoC場合以3D Printing技術所製造的醫療器材產品的安全與有效性，提供合理保證(例如：仰賴既有標準與相關流程)。
  • 鑑別出幾種可能的PoC 3D Printing潛在情境(如附圖-1)
    • Scenario-1：使用「醫療器材生產系統」(MDPS)的HCF
      • (1)此種潛在情境是指，在HCF內部設置的PoC 3D Printing Facility中，使用MDPS來進行3D Printing 製造出該MDPS所可涵蓋的特定種類的醫療器材產品。
      • (2)一般來說，在這樣的模式下，FDA認為，相關法規遵循的責任，將會落在MDPS的製造商身上(如前文所說MDPS會被FDA視為是一種醫療器材)，而至於HCF內部所設置的PoC 3D Printing Facility，則將會被主管機關視為是該MDPS的使用者。
    • Scenario-2：傳統製造商於HCF現場或附近「同地協作」
      • (1)此種潛在情境是指，HCF本身並不從事或進行任何的3D Printing製造活動，而相對的，是HCF藉由與其合作的「傳統製造商」，在HCF的現場(指於內部設置)或附近設置的PoC場所，以「同地協作」(Co-located)的方式，與「傳統製造商」建立了業務往來關係。
      • (2)承上，作為此類合作關係的一部，擁有可進行「同地協作」的3D Printing Facility的醫療器材傳統製造商，將向HCF提供以3D Printing技術所製造出的醫療器材。
      • (3)一般來說，於此類模式下，向HCF提供透過執行3D Printing活動所製造的醫療器材的傳統製造商，多半需擔負遵相關法規遵循的責任。
    • Scenario-3：由HCF承擔所有傳統製造商責任
      • (1)至於Scenario-3所指的情境是，於HCF內部所設置的3D Printing Facility，其並不會去使用MDPS，也不會與傳統製造商共同合作來進行某種特定類型的醫療器材的3D Printing。
      • (2)取而代之者，是HCF將選擇「直接」在其所設置的3D Printing Facility中從事傳統製造商的活動(也就是由HCF自己來執行某種特定類型的醫療器材的3D Printing活動)。
      • (3)而通常，在這樣的模式下，該「直接」從事3D Printing 活動的HCF，將必須承擔遵循FD&C Act中適用於傳統製造商的法規要求的所有責任。
  • 附圖-1：於PoC場合進行3D Printing醫療器材的可能情境概覽表

    參考資料：FDA “Discussion Paper: 3D Printing Medical Devices at the Point of Care”, p.14-15.
  • 各種Scenarios下須考量的因素與待討論的問題：
    1. Scenario-1彙整表：
      使用MDPS的HCF (Scenario-1)
      實務案例 案例A描述：
      1. 某傳統製造商所開發的3D Printing MDPS正式取得了510(k)許可，該3D Printing MDPS可用於製造Patient-Specific的牙科支柱環及牙根柱(Dental Abutment Collars and Posts)。
      2. 上述經510(k)許可的MDPS，包含了(或於標示中指定)相容的掃描器、設計和製造軟體、編寫軟體的設計限制(例如：尺寸範圍、角度)、原材料、相容的印表機與相關工具(Dental Abutment的其餘部分係由傳統製造商以預製的方式向HCF提供)。
      3. 某HCF依標示使用該MDPS來進行3D Printing活動。
      案例B描述：
      1. 某HCF內部的3D printing facility擁有一台由傳統製造商所產製的 3D Printer(其為經510(k)許可的MDPS的一部)，可在PoC場合中以3D Printing方式來製作以聚合物為基礎的「顱骨整形板」。
      2. 上述經許可的MDPS，包含了(或於標示中指定)經過Validated的軟體、材料、印表機設定與額外加工處理的指示(以與特殊的鎖定用螺絲釘相容)。
      3. 某HCF依標示使用該3D Printer與相同的原材料來進行3D Printing活動。
      相關考量因素
      • 如經主管機關要求(通常視該醫療器材本身所具風險)，傳統製造商必須為HCF在PoC場合下使用3D Printing MDPS所製造的醫療器材，取得上市前許可。
      • 將MDPS進行上市販售的傳統製造商，將負遵循FDA法規要求的所有責任，且原則上，對於按照標示使用MDPS的PoC 3D printing facility，則不會被FDA視為是醫療器材製造商。
      • 就於HCF內部所設置的PoC 3D printing facility的操作人員，當其依照標示(包括使用適應症)使用該MDPS時，將會被FDA視為是已合法上市醫療器材的使用者。
      • 在使用MDPS時，HCF必須瞭解與3D Printing相關的一般性風險，以及與以3D Printing技術所製造出的特定類型的醫療器材的相關風險。
      • 除此之外，更重要的是，HCF要考量到如果其未依產品標示及預期用途使用MDPS時，所可能產生的潛在風險(包括對病患的風險)。
      • 有某些以3D Printing技術所製造的醫療器材，可能還需要進行後續加工處理(例如：機械加工、精密鑽孔、熱處理或消毒等)，以準備好於病患身上使用，但於某些情況下，由HCF所進行的後續加工處理活動，有可能會會對法規監管造成某些影響。
      • 在為供FDA上市前審查所提交的相關文件與標示中，包含後續加工處理的相關資訊，其實是相當重要的(因為這可為HCF在PoC場合中使用MDPS製造出安全、有效與高品質的醫療器材帶來相當助益)。
      待討論的問題
      • (一) 對MDPS製造商來說，於其擔負所有FDA對HCF於PoC場合使用MDPS來進行3D Printing某些特定類型的醫療器材的法規監管要求的責任時，其實務上究竟會面臨到哪些挑戰？而對於「後續加工處理」的需求，是否會對前述那些挑戰產生影響？如果是，將如何影響？
      • (二) 於HCF內部的PoC 3D printing facilities可能會需要在使用MDPS後執行某些活動(例如：熱處理、鑽孔)。然而…於現行QS Regulation中，是否有可能存在著「無法」或「不應」由MDPS製造商所執行的Verification與Validation來加以涵蓋的部分？且需要有更多的規範內容來充分解決「後續加工處理」相關活動所衍生的相關問題？
      • (三) 是否有任何的「後續加工處理」活動是不應該由HCF來承擔責任的？如果有的話，其理由為何？而針對需進行某種程度的「後續加工處理」的以3D Printing技術所製造的醫療器材，其是否僅能由「傳統製造商」而非HCF來進行製造？如果是，其理由為何？而如果不是，其理由又為何？
      • (四) 於考量User Facilities或可能正進行某種可被視為是一種製造行為的活動的前提下，當於PoC場合中使用MDPS來進行某特定種類的醫療器材的3D Printing時，如何才能符合依現行21 CFR, Part 803下，針對User Facilities與製造商所制定的「不良反應事件通報系統」相關規定與要求？
      資料來源：筆者自行整理。
    2. Scenario-2彙整表：
      傳統製造商於HCF現場或附近「同地協作」
      (Scenario-2)
      實務案例 案例A1描述：
      1. 某傳統製造商取得了「脊椎融合錐體護架」(Spinal Fusion Cage)的510(k)許可，並與某家HCF合作，將3D Printing技術導入可於PoC場合使用。
      2. 該傳統製造商於HCF內部租賃了一個物理空間，可於PoC場合下以3D Printing製造出上述經510(k)許可之「脊椎融合錐體護架」。
      3. 該傳統製造商使用其所擁有的醫療器材，並於該HCF內實施其現有的品質管控系統。
      案例B1描述：
      1. 某傳統製造商擁有經510(k)許可的「椎間融合裝置」(Intervertebral Body Fusion Device)產品。
      2. 該傳統製造商與HCF合作，使用協力廠商於HCF內部所設置的PoC 3D printing facility來製造經510(k)許可的「椎間融合裝置」。
      相關考量因素
      • 在這種模式下，某HCF可以讓「傳統製造商」於PoC場合中，進行某種特定類型的醫療器材的3D Printing相關活動(此包括讓傳統製造商於HCF現場或附近進行同地協作)。
      • 傳統製造商(另包括合約製造商)，可以在HCF的所在位置(例如：於HCF所擁有之大樓、辦公室套房或其園區內)，或者亦可以在HCF所在位置的附近(例如：於同一棟辦公樓內，或於鄰近HCF之另一棟大樓內)進行PoC場所的設置。
      • 承上述，該傳統製造商便能使用其所設置的可供「同地協作」的場所，來以3D Printing技術製造出HCF所要求的某些特定類型的醫療器材。而在這樣的情境中，擁有供「同地協作」使用的製造場所的傳統製造商，將擔負遵守FDA之法規監管要求之責任。
      • 關於「同地協作」的傳統製造商的法規遵循責任，或可能還有某些問題待解，舉例來說，在這些「同地協作」的製造場所執行的3D Printing活動，有高度的可能是為了配合不同病患於醫療上的不同需求，而也因此，對某種於已取得上市許可的醫療器材來說，當「同地協作」的傳統製造商為了滿足不同病患需求而進行的變更(Changes)，其或有可能需要向FDA提交新的上市申請。　
      待討論的問題
      • (一) 當為回應「臨床回饋」(Clinical Feedback)而於「同地協作」的PoC場所中使用3D Printing技術來製造某特定種類的醫療器材時，很可能會經常面臨到須視個別病患需求而進行「設計變更」(Design changes)(例如：不同的尺寸或幾何形狀)的情形；因此，除FDA現行的Modifications Policies外，對於進行「同地協作」的傳統製造商來說，是否還有其他相關因素是FDA應該要納入考量的，以便讓在此模式下的製造商，能充分的瞭解他們所可能要擔負的義務？
      • (二) 當某家傳統製造商於PoC場合或附近同地協作時，HCF與(或)製造商是否有不同於傳統(non-3D Printing)醫療器材製造流程之特殊考量？舉例而言，當製造商與(或)HCF在製造或使用此類醫療器材時，有哪些特定風險應加以考量？
      資料來源：筆者自行整理。
    3. Scenario-3彙整表：
      由HCF承擔所有傳統製造商責任
      (Scenario-3)
      實務案例 案例A2描述：
      1. 某HCF決定在其PoC 3D printing facility內，以3D Printing技術製造Patient-Matched之「鈦合金顱骨整形板」(Titanium Cranioplasty Plates)。
      案例B2描述：
      1. 某HCF決定在其PoC 3D printing facility內，以3D Printing技術製造日常活動輔助性醫療器材(例如：用於修飾之假肢連接器)。
      2. PoC 3D printing facility擁有適於此種應用的3D印表機與後續加工處理的儀器設備(包括經訓練且具操作與維護3D Printing System背景的人員)。
      相關考量因素
      • 在此種模式下，HCF可選擇承擔傳統製造商於PoC場合從事3D Printing活動時的所有責任(也就是說HCF將選擇不使用MDPS，也不依賴傳統製造商於PoC場合執行3D Printing活動，相對的，HCF將承擔傳統製造商所有責任，包括遵守FDA法規監管之相關要求)。
      • 各家HCF或可能具備可協助其他們能夠從事製造的現行政策、流程與專業知識(例如：HCF或可能具備內部品質管理系統，或符合現行、經定義的品質標準，及現有的顧客抱怨與不良反應事件通報處理方法及流程)。
      • HCF或可能也具有經訓練(或認證)的人員，可操作及維護於PoC場合中以3D Printing技術來製造不同類型的醫療器材時所需的適當儀器設備(包括任何所需要的後續加工處理)。
      • 這些HCF所具備的既有能力與專業知識，或許可讓HCF能更順利的過渡(或提升)到，可確實擔負傳統製造商所有責任並遵循FDA法規要求的某種系統。
      待討論的問題
      • (一) 就FDA現行的法規架構中得適用於3D Printing的哪些規定，對於從事傳統製造商活動的HCF而言，是最容易實施的？
      • (二) FDA的法規架構中得適用於3D Printing的哪些部分，對於「選擇」從事傳統製造商活動的HCF來說，在實施上是最具挑戰性的？
      • (三) 對於FDA將在仍可兼顧產品安全與有效性的合理保證及促進公眾健康前提下，採取「最小負擔」(Least Burdensome)方式來執行監督或法規監管，你(妳)是否有任何建議？
      資料來源：筆者自行整理。
    除上述內容外，筆者認為在這份討論文件的後半部，還有一個值得跟大家補充的地方，那就是FDA從放寬法規管制的角度所提出的，針對當以3D Printing技術所製造出的醫療器材是屬於「極低風險」醫療器材時的考量因素，其重點如下：
  • FDA點出，由於某些醫療器材對病患來說，通常僅具有「極低風險」(這裡所指的「極低風險」，可根據該醫療器材的固有風險與利益、預期用途及一般於PoC場合進行3D Printing時所可能帶來的風險來加以判斷)；因此，當某HCF於內部PoC場合中以3D Printing技術製造出這些僅具「極低風險」的醫療器材時，主管機關「是否」以及「究應如何」提供一定程度的法規管制上彈性？
  • FDA表示，如果某些特定類型的醫療器材可被確定為「極低風險」時，其或可能有助於確定某些醫療器材是否合適於在PoC場合中進行3D Printing。
  • 根據上開兩點內容，FDA正考慮是否要建置一項可用來協助鑑別「極低風險」醫療器材的「重要特徵清單」。
  • 至於，其他與「極低風險醫療器材」相關的問題，尚有：
    • 在評估經3D Printing出的醫療器材是否是為「極低風險」時，針對如後幾項因素，主管機關究應如何加以權衡或考量？(或者是否還有其他應被納入的考量因素)：
      • (1)預期用途(因素一)，例如：用於個人輔助、生活品質或生命支援/維持的醫療器材，該產品是否為標準臨床方法(或流程)的輔助性工具？或預備的器材(例如：於有其他手把的情況下提供更符合人體工學的手術刀手把)？
      • (2)醫療器材等級。(因素二)
      • (3)與身體接觸的性質與持續時間(例如：完整之皮膚< 24小時、粘膜、或永久性植入物等)。(因素三)
      • (4)可獲得之有關其安全使用的資訊(包括：所使用材料的過往資料與其他可得資訊)。(因素四)
      • (5)該醫療器材是否打算進行消毒？(因素五)
      • (6)該產品是否與Patient-Matched？或者是屬於零散的庫存尺寸(例如：14 French(導管尺寸))？(因素六)
      • (7)可合理預見的不良反應事件性質。(因素七)
    • 因實務上不同的HCF可能會具有不同的3D Printing技術能力與專業知識，那麼該機構的能力及專業知識，將會如何地影響其列印「極低風險」醫療器材的能力？
    • 當於PoC場合中以3D Printing技術製造「極低風險」的醫療器材時，其既有(或未來可能有)的何種最佳範例、或監督程序(例如：認證、證書、臨床指引文件)、或內部PoC流程，可以對醫療器材的安全、有效性與品質做出積極貢獻？
    • 如果當FDA判定其針對「極低風險」醫療器材的某些法規方面要求提供一定程度的監管彈性係為合適的，那麼，這樣的方法是否亦應適用於由傳統製造商透過「同地協作」方式於PoC場合中以3D Printing技術所製造出的「極低風險」醫療器材，亦或是其僅適用於那些經由HCF進行3D Printing活動所製造的醫療器材？
註：截至目前為止，這份討論文件已完成了公眾意見徵詢的階段(截止日為2022年2月7日)，而目前FDA方面，現應正就其所收集到的回饋意見進行彙整，以嘗試研擬新PoC 3D Printing指引文件(草案)。

參考資料
  1. For more information about the “FDA In Brief: FDA Publishes Discussion Paper and Seeks Public Input on 3D Printing of Medical Devices at the Point of Care”, please refer to this website：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-brief-fda-publishes-discussion-paper-and-seeks-public-input-3d-printing-medical-devices-point
  2. For more information about the “3D Printing Medical Devices at the Point of Care: Discussion Paper”, please refer to this website：https://www.fda.gov/medical-devices/3d-printing-medical-devices/3d-printing-medical-devices-point-care-discussion-paper
  3. About the full text of “3D Printing Medical Devices at the Point of Care: Discussion Paper”, available at this website：https://www.fda.gov/media/154729/download
  4. For more information about the “3D Printing of Medical Devices”, please refer to this website：https://www.fda.gov/medical-devices/products-and-medical-procedures/3d-printing-medical-devices
  5. For more information about the “Leveraging 3D Printing Capacity in Times of Crisis: Recommendations for COVID-19 Distributed Manufacturing for Medical Equipment Rapid Response”, please refer to this website：https://www.mdpi.com/1660-4601/17/13/4634/htm
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