【生醫評析】3D-Printing於生醫應用發展的轉捩點？美國FDA「積層製造醫療器材之技術性考量因素」指引文件重點回顧(上)-巨群國際專利商標法律事務所

【生醫評析】3D Printing於生醫應用發展的轉捩點？美國FDA「積層製造醫療器材之技術性考量因素」指引文件重點回顧(上)

2022-08-18 孫世昌生醫資深顧問

　　在我們簡單地檢視過美國「食品藥物管理局」(Food and Drug Administration，簡稱FDA)打算為其國內3D Printing於Point of Care場域的應用，建置合適法規環境所發布的「討論文件」(Discussion Paper)內容後，對於該國3D Printing的新近發展狀況及其目前在法規監管上所正面臨的相關挑戰，相信讀者們應該多少都有了些基礎概念。

　　事實上，若暫先撇開3D Printing技術在生醫領域的應用如今已進一步擴展至Point of Care場域不談，其實不難發覺早在2012-2014年間，便已有越來越多的美國廠商因為3D Printing技術具有可利用病患自己本身的醫學影像來創建出「Anatomically-Matched醫療器材與外科用裝置」(或稱為Patient-Matched醫療器材，簡稱PMD)、以及較易於製造利用傳統製造方法所不容易加以實現的複雜的幾何結構(例如：人工多孔結構、迂回的內部通道與內部支撐性結構)等優勢，而開始大幅將這項新興技術導入生醫領域；然而，由於在當時該國境內對於利用3D Printing技術來製造醫療器材經驗、及將這類以3D Printing技術所製造的醫療器材應用於臨床案例仍尚不足，故為儘快解決於產業發展趨勢下業者對法規管理的需求，FDA在2014年10月，遂舉辦了一場主題為“Additive Manufacturing of Medical Devices: An Interactive Discussion on the Technical Considerations of 3D Printing”的研討會，為醫療器材製造商、3D Printing公司及學術界提供了一個公開論壇，共同討論以3D Printing技術為基礎所製造的醫療器材特有的技術面考量因素；而後至2017年12月5日，FDA在以於前述研討會中所收集的意見為基礎下，正式研擬並發布了一份標題名為「積層製造醫療器材之技術面考量因素」(Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices)的最終版指引文件(這份文件草案於2016年5月上旬發布)，從產品整體製造流程的角度切入，摘要式的點列出3D Printing醫療器材在設計開發、生產過程、製程驗證、半成品及最終成品檢測等不同階段中，於「技術層面」所應考量的相關因素。雖然，這份相當具有跨時代感的文件，並不是一份為3D Printing醫療器材法規監管架構所制訂的Overarching指引，且自其公布至今，FDA也從未有出現依近年該國3D Printing產業動向(即朝Point of Care場域應用發展)對它進行過任何的增、修、補…，但筆者倒是認為…這份稍早所公布的指引文件，恰恰就是外界可間接觀察美國政府原先對於這類以先進製程技術所產製的醫療器材產品上市究竟抱持著何種規範態度的一項重要參考資料，而深具鑑往知來的價值。

在2014年底的會議上與會廠商到底討論了些什麼？
　　根據筆者手邊的資料顯示，在FDA於2014年所舉辦的這場研討會中，主要是針對包括：材料、設計/列印及列印後驗證、進行列印時的特徵與參數、最終醫療器材的物理性及機械性評估、及最終醫療器材的生物性考量等五項議題，與其所邀集的境內廠商廣泛地進行討論，現簡單梳理如下：

(一) 關於材料部份的討論：參加者與該會議中指出，鑑於有各種不同類型的材料可被用來進行3D Printing製造，因此，「材料管控」是確保能夠成功製造的一個重要管理面向，且最終醫療器材的功能表現，與材料、機器與列印後加工處理更是息息相關。
(二) 關於設計/列印及列印後驗證部分的討論：在關於Process Validation的議題討論中，與會者針對「材料與機台間」的相互作用，進行了熱烈討論，並建議，於實務上需要找出一項適合於掌握最終成品醫療器材風險狀況的穩健的Process Validation及Acceptance Protocol；而至於…在針對3D Printing Design Procedures此項議題的討論過程中，與會者大多同意，於設計階段中，對於製程及其侷限性需要具有一定程度的理解與瞭解的重要性。
(三) 關於進行列印時的特徵與參數部分的討論：於會議中，與會者多認為應獲取及驗證用來執行列印與製程的相關參數(此可包含單一機台的驗證)，以確保最終產品品質的一致性。
(四) 關於最終醫療器材的物理性及機械性評估部分的討論：就關於物理性與機械性評估此項議題的討論，與會者多主要著眼在製程的驗證與經後續加工處理的醫療器材與元件的「驗收標準」上。
(五) 關於最終醫療器材的生物性考量部分的討論：根據會議中參加者對於生物性考量因素實際所進行的討論顯示，所有3D Printing社群團體，對於該如何實現3D Printing醫療器材的充分清潔、消毒滅菌及生物相容性，除皆表達出高度的關切外，對於實務上在多孔(或內部結構較複雜)的醫療器材的評估與驗證所遭遇到的挑戰，亦進行了熱烈討論。

而依FDA於文件中所做的說明，上述於研討會中所獲得的各項回饋意見，皆是其草擬2017年所發布指引文件內容時的重要基礎。

當時有哪些3D Printing技術最常被應用於醫療器材領域？
　　雖然在製造業中存在著許多不同的3D Printing技術，但在FDA於2017年發布這份文件的當時，其整理出於該國內最經常被應用於醫療器材領域的技術，有如下4種類型：

(一) 「粉末床融合成型技術」(Powder Bed Fusion)：此為仰賴某種能量射源(例如雷射或電子束)來選擇性地熔化或燒結一層粉末(其可為某種金屬或是某種Polymer)，然後再重新創建下一層結構。
(二) 「光固化成型技術」(或有稱立體光刻技術，Stereolithography)：此項技術乃係使用一大桶液體材料，透過雷射或投射系統，選擇性地進行固化，並透過移動Build Surface來創建新的結構層。
(三) 「熔融絲製造技術」(Fused Filament Fabrication)：此即為在沉積點熔化固體絲狀材料，之後材料於原位點凝固，並藉由移動「構建表面」遠離熱源來創建新的結構層。
(四) 「液態擠出成型技術」(Liquid-based Extrusion)：此項技術，則是藉由噴出液體然後凝固(凝固方法可包括光照、溶劑蒸發或其他化學性程序等)，並再通過將Build Platform從沉積尖端移開的方式，來創建新的結構層。

於2017年最終版指引文件中究竟有哪些重點？
　　關於這份文件內容，其大概包含7個章節，而若從整體的角度來看…其實主要僅涉及2大部分：其中之一，是有關3D Printing醫療器材在「設計與製造方面的考量因素」(指引文件Section V)；而另一，則是關於3D Printing醫療器材在「測試方面的考量因素」(指引文件Section VI)，但由於這份文件涉及許多技術性細節，故筆者打算以拆分為(上)(下)兩篇文章的方式，分次性的與讀者們進行分享。首先，在這(上)篇文章中，筆者將會先稍微交代一下FDA對於3D Printing製程在概念上的界分，以及其對3D Printing醫療器材在「設計與製造方面」，究竟將聚焦在哪些個技術性因素上；而至於…針對此類產品在「測試方面」，FDA又將會重點考量哪些因素這部分…筆者會在(下)篇文章中，再續為讀者們解惑(自下文開始筆者將以目前較常使用的“3D Printing”一詞來代替於這份文件中所使用的“Additive Manufacturing”【即積層製造】以利大家閱讀)。

(一) 明確界分3D Printing醫療器材的製造流程：
為使廠商於閱讀文件時能夠快速的掌握規範上重點，FDA特別將整個3D Printing製造過程中與這份文件相關的部分，運用流程圖方式並按其界分的步驟來加以呈現，如下：　　
1. Stage-1「設計流程」階段：於此階段中，可包含獨立的預定尺寸與模型之標準設計、或依據病患自己本身之醫學影像所設計之Patient-Matched醫療器材。
2. Step-2「軟體工作流程」階段：當醫療器材之設計被轉換為數位化檔案時，便開始進入了「軟體工作流程」(Software Workflow)階段，該數位化檔案將會被進一步處理，以準備進行列印。
3. Step-3a「建構」階段：於此階段中，3D Printing參數已進行優化，而「構建檔案」(Build File)，則會被進一步轉換為Machine-Ready Format。
4. Step-3b「材料管控」階段：與上述3a步驟同時進行的是，為用於3D Printing過程中所將使用之材料，建立材料管控程序。
5. Step-4「後續加工處理」階段：於完成3D Printing後，針對所建構製造之醫療器材進行後續加工處理，例如：清洗、退火(Annealing)、機械加工、消毒、包裝與黏貼標籤等。
　　於完成後續加工處理後，最終完成之醫療器材即準備好可進行相關測試與特徵化。原則上，廠商的品質管理系統應可完全適用上述所有製造流程(如附圖一)。

附圖-1：3D Printing製造處理的流程圖

資料來源：FDA “Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”, p.5.

(二) FDA認為於「設計與製造過程」中須考量的因素：
經筆者檢視，這部分內容，主要是FDA對此種全部(或部分)經3D Printing技術所製造的醫療器材，其究否可符合現行「品質系統法規」相關要求，並在以上述製程為基礎下，所提出的技術面考量因素，範圍略包括：整體醫療器材的設計、Patient-Matched醫療器材設計、軟體工作流程、材料管控、後續加工處理、流程驗證與驗收相關活動等部分。現擇要說明於下：

關於整體醫療器材的設計部分：
1. (1) 3D Printing技術本身所具的創新潛力，或可能會於製造過程中導入使用其他傳統製造技術時所未曾存在的變化性，因此，FDA建議，廠商應將所期望產出的最終成品醫療器材的外觀尺寸、所採用的3D Printing技術最小可能的尺寸與個別機台本身的「製造公差」進行比較，並一併考量該最終醫療器材的製造參數及條件。
2. (2) 由於外觀特徵的「像素化」(即光滑表面變成階梯狀)會導致比預期更粗糙的表面拋光，故就此類醫療器材產品的表面拋光要求，FDA建議，廠商應於產品規格中加以列明。
關於Patient-Matched醫療器材設計部分：
1. (1) 造影方面的影響：
  1. FDA於文件中指出，有數項因素或可能會對廠商利用病患造影數據來準確控制3D Printing醫療器材的尺寸或形狀的相合性產生影響，其包括(但不限於)：
    1. (a) 用來進行Matching的影像外觀特徵的最小品質與解析度。
    2. (b) 任何的平滑或影像處理演算法，或有可能會改變最終醫療器材的尺寸大小(與解剖學參考物相比較)。
    3. (c) 被用於造影的解剖學結構的硬度，以及
    4. (d) 用於將醫療器材與病患解剖結構進行Match的解剖學標誌的清晰度。
  2. 於實務上，有某些在尺寸大小或幾何形狀上的細微變化，或有可能會很難在目測檢查醫療器材或於病患造影評估時被發現，因此，這種Mismatch的情況，或有可能只能在使用該醫療器材的過程中才會被發現，故FDA提醒，Process Validation對於防止發生前述情況來說，是非常重要的。
  3. 另外，針對目的是為Fitted to或Matched to軟組織、或非剛性結構的醫療器材，在造影上，FDA建議須特別留意與參考影像相比時目標位置軟組織所可能經歷的變化範圍(例如：Deformation)。
1. (2) 與Design Models的互動：
  1. PMD通常是藉著在預定的醫療器材設計與尺寸大小限制範圍內，為每位病患變更標準尺寸醫療器材的外觀特徵後所製成。在前述過程中，廠商多半會利用Anatomical Matching或Design Manipulation軟體來完成。
  2. 針對這部分，FDA建議，就廠商所使用來針對醫療器材設計進行變更的Design Manipulation軟體，除應該要能夠識別出由操作人員所執行變更設計的迭代更易外，亦應要確保該Design Manipulation軟體業經驗證且可用於處理該醫療器材設計。
2. (3) 複雜的設計檔案：
  　　FDA於文件中指出，需要準確的依照某病患的解剖學結構來進行製造的PMD，特別容易在檔案轉換的過程中產生錯誤，因為Anatomic Curves通常在幾何學上(或數學上)是較為複雜的，故當實際執行運算轉換時，很有可能會造成某種程度的困難。
3. (4) 網路安全與個人可識別資訊：
  　　針對此部分，FDA強調，在任何臨床應用中，對於「個人可識別資訊」(Personally Identifiable Information)與「受保護的健康資訊」(Protected Health Information)進行適當的管理，是相當重要的。
關於軟體工作流程部分：
1. (1) 檔案格式轉換：
  1. 在3D Printing過程中，有時會涉及數種套裝軟體間的互動(其可能來自於不同製造商)，因此，便須要求相關檔案於廠商所採用的不同套裝軟體間皆為相容。
  2. 病患影像、用來執行Patient-Matching的Design Manipulation Software、Digital Point Clouds/Meshes與Machine-Readable Files，皆有其各自的標準、坐標系統與預設參數，且每套裝軟體也都各自有其去解釋這些檔案格式的方式。
  3. 由上知，在檔案交互轉換過程中如發生錯誤，將會對最終完成的醫療器材與元件的屬性產生負面影響(例如：尺寸大小與幾何形狀)，對此，FDA建議，廠商宜針對該最終產品的關鍵屬性與功能表現標準進行驗證，並將之作為「軟體工作流程驗證」的一部。
2. (2) 從數位醫療器材設計至有形的醫療器材：
  1. 添加支撐性材料：
    1. (a) 於逐層Printing過程中，有某些醫療器材會需要為其本身所設計的外觀特徵，提供暫時性的支撐結構，而這些需要添加支撐性材料的常見結構/特徵包括：懸垂(Overhangs)、從醫療器材主體中突出的高長/寬比的外觀、內部結構(例如：空隙、通道)及較易變形的輕薄外觀。
    2. (b) 在前項情形下，就廠商所添加的支撐物位置、類型與數量，有可能會對最終成品醫療器材的「幾何精確度」與「機械性質」造成影響。
    3. (c) 當廠商選用需添加支撐性材料的製程時，FDA建議，應針對可能受到支撐性材料影響的幾何形狀及其他要求進行分析評估。
  2. 機台參數與環境條件：
    1. (a) 在Printing不同醫療器材時，針對單一型號機台所為的最適化設置與相關參數設定，多半會有很大差異，而即便是Printing相同醫療器材，同一型號不同機台間的最適化設置與相關參數設定，往往也不相同(廠商就機台的參數設定，FDA建議應加以紀錄，且該機台亦應在其所安裝地點被合格地使用)。
    2. (b) FDA於文件中指出，某些可由製造商修改的機台參數，或可能會對醫療器材的品質產生顯著影響，其包括(但不限於)：
      - 能量輸送系統的瞬時功率。
      - 構建速度或光束速度。
      - Build Path。
      - 總能量密度，及
      - 聚焦點或噴嘴直徑。
材料管控：
1. (1) 初始材料：
  1. FDA建議，廠商宜紀錄如下各項與所選用的每項「初始材料」及所使用的任何加工助劑、添加劑與交聯劑(Cross-Linkers)的相關資訊：
    1. (a) 藉由通用名稱、化學名稱、商品名稱、CAS編號或經認可之一致性材料標準等資訊，來協助該材料或化學品的識別。
    2. (b) 材料供應商。
    3. (c) 進廠材料規格、「材料成分分析報告」(Certificates of Analysis，簡稱COA)以及該COA所使用的測試方法(例如：ISO或ASTM)。
  2. 於文件中，FDA也整理出一些常用的材料類型與機台技術規格，其可能包括(但不限於)：
    1. (a) 如材料為固體：該粉末顆粒大小/分布/相關流變功能表現(Rheological Performance)或絲狀物直徑與直徑公差。
    2. (b) 如材料為液體：黏度或黏彈性及罐體壽命。
    3. (c) 如材料為聚合物或單體混合物：成分、純度、水含量、分子式、化學結構、分子量、分子量分布、玻璃化溫度、熔點和結晶點溫度、純度資訊(例如：聚合物/單體之純度及相關雜質的鑑別與數量(包括有機與無機雜質)。
    4. (d) 如材料為金屬、金屬合金或陶瓷：化學成分與純度。
    5. (e) 如該材料為一種複合性材料時：宜提供每項成分的混合比例與規格。
2. (2) 材料的再利用：
  1. 有某些3D技術可允許廠商透過重複使用未被納入醫療器材材料的方式來有效的利用初始材料(例如：尚未燒結的粉末或未固化的樹脂)。不過，於再利用的過程中，該重複使用的材料，或有可能會暴露在可能改變其原始狀態的環境條件下(例如：熱、氧、濕度、紫外線等)。
  2. 對此，FDA指出，廠商除應描述其再利用的過程，包括(但不限於)對再利用材料所為的過濾、對再利用材料的百分比限制、或針對化學、氧氣或水含量變化所為的監測等過程的描述說明外，亦應就該材料再利用方式確實不會對最終醫療器材品質產生不利影響的相關證據(或理由)加以記錄。
後續加工處理：
- 最終醫療器材的功能表現與材料性質，或有可能會受到3D Printing的後續加工處理，例如：從醫療器材上清除製程殘留物、對醫療器材進行熱處理以消除殘餘應力、及最終的機械加工相關步驟的影響。
- FDA建議，廠商應就於後續加工處理過程中任何潛在不利影響加以鑑別，並說明所採取的相關緩解措施。
流程驗證與驗收相關活動：
1. (1) 流程驗證：
  1. 就某個相同的醫療器材，其於不同的3D Printing機台進行製造時，即便使用相同的Machine Model、參數、製程步驟與原始材料，但在品質上仍會有些許差異，故就確保所製造元件的品質來說，FDA認為，瞭解每項輸入參數與加工步驟的變異性究竟將會如何的影響最終完成的醫療器材此點，實非常重要。
  2. 以較常用的Powder Bed Fusion技術為例，FDA列舉出了一些於流程驗證上應考量的代表性因素供廠商參考，包括：
    1. (a) In-Process相關參數監測，例如：
      - 光束焦點溫度。
      - 熔體池數據資料。
      - Build-Space的環境條件(例如：溫度、壓力、濕度)。
      - 能量輸送系統功率(如鐳射、電子光束、擠壓機)，及
      - Printing System的機械元件狀態(例如：重塗機、起重臺架)。 (In-process監測亦可能對未經驗證的流程有所助益，但並非為必須的)。
    2. (b) 以預定的驗收標準進行手動或自動視覺檢查。
    3. (c) 非破壞性評估。
    4. (d) Test Coupon評估。
2. (2) 驗收活動：
  1. FDA指出，有某些針對單一元件的驗收(例如幾何學、形態學與一些功能表現特徵等)，可藉由「非破壞性評估」(non-Destructive Evaluation，簡稱NDE)來達成目的，而這些技術包括(但不限於)：
    1. (a) 超音波。
    2. (b) 電腦斷層掃描(CT)或微型CT；
    3. (c) X光(針對簡單的幾何形狀)；
    4. (d) 染料滲透；
    5. (e) 共焦顯微鏡；
    6. (f) 高光譜造影。
  2. 當廠商有選用NDE技術的情形時，FDA建議，應就其所為選擇背後的原因理由進行討論並加以紀錄。

除上述內容外，鑑於3D Printing技術應用範圍的廣泛性，在筆者反覆的思量後認為…或許在這(上)篇文章的最後，可就這份指引文件實際的適用範圍，再稍微為讀者做些許補充：

第一，這份文件的目的，主要是欲藉由綱要式的方式來說明與3D Printing技術製程相關的技術面考量，並針對至少包含一種以上的以3D Printing技術(或製程步驟)所製造的醫療器材(或元件)的檢測與特徵鑑別，提供官方建議。
第二，就近年間特別火紅的於Point-of-Care場合中製造醫療器材，基於其可能會引起額外的考量，故FDA並未於文件中一併述及(一如筆者於先前文章中所提，FDA目前正另針對將3D Printing技術應用於Point-of-Care場域來進行醫療器材製造的管理，著手草擬相應的規範架構當中)。
第三，就於3D Printing過程中使用(或加入)生物、細胞或組織產品等相關問題的處理，本項文件不適用之。
最後，有鑑於3D Printing技術、所使用的材料及醫療器材的多樣性，因此，並非在這份文件中提到的所有考量因素，皆可完全的適用於每種類型醫療器材，廠商還是應該根據其醫療器材所使用的材料/技術及預期用途，來判斷有哪些考量確實適合自家所開發或製造的產品(例如：以鈦金屬粉末經Powder Bed Fusion技術所製造的醫療器材，其實並不需要去處理有關液體材料或聚合物方面的考量)。

參考資料

For more information about the “3D Printing of Medical Devices”, please refer to this website：https://www.fda.gov/medical-devices/products-and-medical-procedures/3d-printing-medical-devices
About the Full text of the “Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices- Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”, available at this website：https://www.fda.gov/files/medical%20devices/published/Technical-Considerations-for-Additive-Manufactured-Medical-Devices---Guidance-for-Industry-and-Food-and-Drug-Administration-Staff.pdf
有關「數位假牙走入臨床陽明交大3D列印牙材獲臺、美雙認證」新聞資訊，可參考網站：https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=37356
有關筆者先前所撰寫的「共創適於PoC 3D Printing發展的法規環境？FDA發布討論文件徵詢業界意見(上)」文章內容，可參考網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-1077.html
有關筆者先前所撰寫的「共創適於PoC 3D Printing發展的法規環境？FDA發布討論文件徵詢業界意見(下)」文章內容，可參考網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-1100.html