【生醫評析】激勵美國境內再生醫學新產品之開發及快速上市~FDA套裝系列指引文件補充整理(Part II)
-21 CFR 1271.15(b)條之「同一手術流程」例外規定：例外性規定之適用範圍之問與答指引文件-
雖然，FDA為讓相關業者更瞭解其現行法規有關HTC/P「最小操作」及「同源使用」等標準之適用方式，而公布了筆者於上一篇文章為大家所介紹的「人類細胞、組織、細胞性及以組織為基礎產品之法規管理考量：『最小操作』與『同源使用』指引文件，但因為HTC/P之種類及應用方式多元，為明確劃定出此類產品之法規管理範疇，並免除相關機構及業者於再生醫學新管理架構下所可能產生之不必要法規遵循上困擾，FDA於2017年11月，同時公布了另一項名為「21 CFR 1271.15(b)條有關「同一手術流程」例外性規定：例外適用範圍之問題與答案(Same Surgical Procedure Exception under 21 CFR 1271.15(b): Questions and Answers Regarding the Scope of the Exception)」之最終版指引文件，主要目的，是要特別將某些可符合21 CFR 1271.15(b)條「例外規定」之機構，排除21 CFR 1271下有關HTC/P管理規定之適用，換句話說，也就是FDA將不會把這些可符合「例外規定」之機構，視為是某項HTC/P之製造商，繼而要求其進行登記、提交產品清單與滿足相關法規要求。
承上述，就此項「21 CFR 1271.15(b)條有關「同一手術流程」例外性規定：例外適用範圍之問題與答案」指引文件，在內容上，也是採用了與上一份指引文件相同之「問題-答案」形式呈現，目的就是希望讓相關業者於參看時，能更容易理解與判斷。現就此指引文件中較重要部份，為讀者簡單整理於下：
(一)、定義及適用範圍：
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依21 CFR 1271.3(d)條定義，HCT/Ps是為一種含有、或由意圖供植入、移植、輸注或轉移至某Recipient體內用途之人類細胞、或組織所組成之物品，且根據「公共衛生服務法」(Public Health Service Act，簡稱PHS) Section 361規定(即PHS Section 361)，FDA針對HCT/Ps已設置相關規定，以避免因HCT/Ps而導致傳染性疾病之引入、傳遞及散播。
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又，依21 CFR Section 1271.15(b)條規定，如某家機構屬於「從某個體身上移除HCT/Ps，並將此類HCT/Ps在「同一手術流程」(Same Surgical Procedure)中植入同一個體」之機構時，則無需遵循此部分條文所定相關要求。對此 FDA過往所曾做出之相關解釋說明如下：
(1)「主管機關不會就所有於「單一手術流程」中，自病患體內移除後並再移植回同一病患體內之細胞或組織，主張進行任何之法規管控。而其傳染病風險、以及其安全性與有效性等風險，與一般手術風險相較，實並無任何差異」(“Proposed Approach to Regulation of Cellular and Tissue-Based Products,” February 28, 1997)。
(2)「就自某個體移除人體細胞性或以組織為基礎產品，然後再將此類細胞或組織植入、移植、輸注、或轉移進入同一個體體內之機構或個人，無需向主管機關進行登記或提供產品清單(“Establishment Registration and Listing for Manufacturers of Human Cellular and Tissue-Based Products”, May 4, 1998)
(3) FDA強調，只要醫院不參與屬「製造」定義範疇下之任何活動，則該醫院將不會被要求進行註冊、或遵守Part 1271下之其他規定(66 FR 5447 at 5460)。
(二)、管理概念釐清與現行法規解釋：
1. 21 CFR 1271.15(b)條之例外規定與21 CFR 1271.10(a)條所描述4項標準兩者之關係：
(1) 有關評估某項HCT/P是否得適用21 CFR 1271.15(b)中所列例外規定，與判斷該項HCT/P是否符合於21 CFR 1271.10(a)條所列相關標準(例如：最小操作標準)、21 CFR 1271.10(a)(1)及21 CFR 1271.10(a)(2)條文中所列同源使用標準，均各自獨立。
(2) 另，在順序上，就確認某項HCT/P是否得適用21 CFR 1271.15(b)中所列例外規定之評估，應在判斷是否符合21 CFR 1271.10(a)條文中所列4項標準之前。換句話說，如果某家機構可符合於21 CFR 1271.15(b)條所列例外規定時，則該機構即屬Part 1271相關法規要求之例外(即無須遵循)，且該機構亦無需考量其HCT/P是否符合21 CFR 1271.10(a)規定中所列4項標準。
2. 21 CFR 1271.15(b)例外規定適用之時機：
(1) 就例外規定之適用，機構必須：
a. 移除並植入該HCT/Ps於同一個體(即最初移除該HCT/Ps之個體)，亦即屬「自體使用」(Autologous Use)；
b. 以同一手術植入該HCT/Ps；及
c. HCT/Ps仍為「此類HCT/Ps」(such HCT/Ps)，即其仍然處於最初之狀態
b. 以同一手術植入該HCT/Ps；及
c. HCT/Ps仍為「此類HCT/Ps」(such HCT/Ps)，即其仍然處於最初之狀態
3. 21 CFR 1271.15(b)條文中所稱之「such HCT/P」：
(1) 當某項HCT/P仍然處於最初狀態時，則其仍屬“such HCT/Ps”。一般來說，僅有漂洗、清潔、上漿或塑形等處理步驟，才可允許HCT/P保持“such HCT/Ps”。
(2) 另外，基於評估某項HCT/P是否屬21 CFR 1271.15(b)條所規定之“such HCT/Ps”，與評估該項HCT/P是否是符合21 CFR 1271.10(a)條之最小操作定義不同；因此，即便可被認為屬21 CFR 1271.10(a)所定範圍內之最小操作處理，但通常可能導致該HCT/P已不再符合21 CFR 1271.15(b)所規定之“such HCT/Ps”(倘該機構所為處理不僅是漂洗、清潔、上漿或塑形等步驟時)。
4. 21 CFR 1271.15(b)條文中所稱之「同一手術流程」：
(1) 就於同一機構內所執行之將HCT/P移除或植入同一個體體內之單一外科手術過程中所涉及之包括：手術切口(Incision)或儀器使用(Instrumentation)，通常會被視為是同一手術流程。
(2) 此類案例包括：自體皮膚移植(Autologous Skin Grafting)、及包含自體靜脈或動脈移植之冠狀動脈繞道手術(Coronary Artery Bypass Surgery)等。
5. 21 CFR 1271.15(b)條文中所稱「同一手術流程」之補充說明：
(1) 通常包含超過一個以上單一手術程序，將不會被FDA視為是「同一手術流程」。
(2) 然而，於某些情況下，自體性HCT/P之手術移與後續之植入，或可已被認為是「同一手術流程」(即便移除與將來之植入可能相隔數天)。在此期間，HCT/P 可能會進行沖洗、或清潔、與完成標記後而進行暫時性存放、等待植入等等處理程序，而在此種狀況下，前述程序仍會被主管機關視為是「同一手術流程」(無提供其他處理步驟，且除標籤與儲存外無介入其他屬產品製造之步驟)。
(3) 執行下述包含超過一個以上單一手術流程手術之機構，通常可符合21 CFR 1271.15(b)條文所列例外性規定之資格：
(2) 然而，於某些情況下，自體性HCT/P之手術移與後續之植入，或可已被認為是「同一手術流程」(即便移除與將來之植入可能相隔數天)。在此期間，HCT/P 可能會進行沖洗、或清潔、與完成標記後而進行暫時性存放、等待植入等等處理程序，而在此種狀況下，前述程序仍會被主管機關視為是「同一手術流程」(無提供其他處理步驟，且除標籤與儲存外無介入其他屬產品製造之步驟)。
(3) 執行下述包含超過一個以上單一手術流程手術之機構，通常可符合21 CFR 1271.15(b)條文所列例外性規定之資格：
a. 執行「開顱手術」(Craniotomy)、或「顱骨切除術」(Craniectomy)，並隨後植入骨瓣以修復顱骨缺損。
b. 執行「副甲狀腺切除術」(Parathyroidectomy)，並隨後植入部分組織來保留副甲狀腺功能。
b. 執行「副甲狀腺切除術」(Parathyroidectomy)，並隨後植入部分組織來保留副甲狀腺功能。
6. 如機構僅負責處理「自人體移除後至移植進入人體前」之自體HCT/P時，是否仍符合21 CFR 1271.15(b)條之例外規定：
(1) 依指引文件說明，如該機構所採取之處理，僅為對人體組織進行漂洗、清潔、上漿或塑形等步驟者，則原則上仍可符合例外性規定。
除上述內容外，還有以下幾點或值稍加留意：
(一) 有關「同一手術流程」之判斷：
- 依此項指引文件說明，上開例外性規定，通常僅適用於那些在同一機構內同時執行將自體HCT/P移除與植入程序之機構，而如果某家機構為了將HCT/P植入同一個體目的而執行了移除手術，但卻打算將所移除之HCT/P，移轉至不同之機構後再執行植入手術時，此種情形即不符合例外性規定，因為，FDA認為：
(1) 將HCT/P從某家機構運送至另一家機構進行植入手術，將增加安全性方面疑慮(例如：污染與交叉污染)。
(2) 某家機構將自體HCT/P運送至另一家機構使用，在管理上係屬於「散布該項HCT/P」之行為(此被視為是一種製造步驟)，因此，該機構即須依21 CFR Part 1271, Subpart B規定，向主管機關登記並提交其HCT/P清單。
- 針對開顱手術、顱骨切除術、或副甲狀腺切除術，FDA考量於某些特殊情況下，例如某家執行移除自體性顱骨瓣、或副甲狀腺部分組織之機構，可能存在著「基於為個別病患醫療上需要，而有至另一家不同機執行再植入手術之實務需求」；於此類案例中，FDA並不打算反對與召回該機構基於為病患於其他不同機構內執行再植入手術目的，所運送之自體性顱骨瓣、或副甲狀腺部分組織(但該機構仍應採取相應預防措施來保護其HCT/P免於遭污染及交叉污染)。
(二) 對HCT/P所為處理之影響：
- 一般而言，機構對HTC/P進行有限度之處理，例如：漂洗及清潔、透過離心或過濾等方式來去除殘質(例如：脂質、血液、骨頭顆粒)，將可讓HCT/P維持在“such HCT/Ps”之狀態，因此，FDA認為，僅執行此類處理之機構，可符合例外規定。
- 至於其他處理步驟，包括：透過離心或過濾以使細胞分離、細胞擴增、細胞活化、或酵素性分解等步驟，通常不會讓HCT/P維持在“such HCT/Ps”狀態，且FDA認為，執行前述步驟之機構，不符合例外規定。
- 相關案例：
(1) 案例-1：藉由「膨脹試劑抽脂術」(Tumescent Liposuction)來回收脂肪組織
(Lipoaspirate)離心，以去除殘質與細胞外液，但並未採取其他任何步驟來從體脂肪抽吸物中分離幹細胞(通常稱為脂肪間質萃取物【Stromal Vascular Fraction】簡稱SVF，其被認為是脂肪間質/幹細胞之潛在來源)。前述脂肪組織，仍然維持是“such HCT/Ps”之狀態，因為無添加其他任何物質至脂肪組織中，只進行些微處理，且脂肪組織仍保持其原始形態。然後將其再次植入為希望達到預期效果而先將其移除之同一病患體內。FDA通常會認為，上述移除及植入此種源自於脂肪組織之HCT/P之機構，可符合21 CFR 1271.15(b)條所列例外規定。
(2) 案例-2：藉由「膨脹試劑抽脂術」回收脂肪組織後並對其進行加工處理(例如：酵素分解、機械攪碎等)，來分離細胞所含組成成分(即SVF)
“such HCT/Ps”狀態，故FDA通常會認為，執行前述處理之機構，並不符合21 CFR 1271.15(b)條所列例外規定。
(3) 補充：至於上漿或塑形等處理步驟，通常仍可讓HCT/P維持在“such HCT/Ps”狀態(例如：於冠狀動脈繞道移植手術中為改變移植血管尺寸大小所使用之擴張術、或將副甲狀腺組織切成適當大小之片段後再進行植入、或將皮膚移植物進行嚙合處理以便形塑及覆蓋皮膚燒傷之傷口等)。
(Lipoaspirate)離心，以去除殘質與細胞外液，但並未採取其他任何步驟來從體脂肪抽吸物中分離幹細胞(通常稱為脂肪間質萃取物【Stromal Vascular Fraction】簡稱SVF，其被認為是脂肪間質/幹細胞之潛在來源)。前述脂肪組織，仍然維持是“such HCT/Ps”之狀態，因為無添加其他任何物質至脂肪組織中，只進行些微處理，且脂肪組織仍保持其原始形態。然後將其再次植入為希望達到預期效果而先將其移除之同一病患體內。FDA通常會認為，上述移除及植入此種源自於脂肪組織之HCT/P之機構，可符合21 CFR 1271.15(b)條所列例外規定。
(2) 案例-2：藉由「膨脹試劑抽脂術」回收脂肪組織後並對其進行加工處理(例如：酵素分解、機械攪碎等)，來分離細胞所含組成成分(即SVF)
“such HCT/Ps”狀態，故FDA通常會認為，執行前述處理之機構，並不符合21 CFR 1271.15(b)條所列例外規定。
(3) 補充：至於上漿或塑形等處理步驟，通常仍可讓HCT/P維持在“such HCT/Ps”狀態(例如：於冠狀動脈繞道移植手術中為改變移植血管尺寸大小所使用之擴張術、或將副甲狀腺組織切成適當大小之片段後再進行植入、或將皮膚移植物進行嚙合處理以便形塑及覆蓋皮膚燒傷之傷口等)。
文行至此，筆者已將構成美國政府所公布再生醫學新規範架構之4項最終版指引文件為大家介紹完畢，從整體來看，就FDA對於此類新興產品所採之規範思維，主要從兩個端點來加以施力：其一，是再生醫學產品本身之安全性與功效之確保；其二，則是加速此類新產品上市並促進業者開發此類產品意願，在兩相平衡下，來達到快速發展美國境內再生醫學產業此核心目的。故對於有興趣開發或進入美國市場之業者而言，如何配合上述所點出FDA於管理思維上所聚焦之兩大重點來展開本身新產品之開發，對將來申請產品上市時相關法規遵循是否能夠快速到位，其影響自不言而喻。
【文章Part I 連結】http://www.giant-group.com.tw/law-detail-755.html
參考資料：
- For more information about the “Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on the FDA’s new policy steps and enforcement efforts to ensure proper oversight of stem cell therapies and regenerative medicine’, please refer to this website：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-fdas-new-policy-steps-and-enforcement-efforts-ensure
- About the full text of the “Same Surgical Procedure Exception under 21 CFR 1271.15(b): Questions and Answers Regarding the Scope of the Exception”, please refer to this website：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/same-surgical-procedure-exception-under-21-cfr-127115b-questions-and-answers-regarding-scope
- 有關「促進安全且有效之再生醫學新產品開發上市~FDA公布一系列最終版上市管理指引文件(Part-I)」，可參考巨群網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-746.html.
- 有關「促進安全且有效之再生醫學新產品開發上市~FDA公布一系列最終版上市管理指引文件(Part-II)」，可參考巨群網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-749.html.
- 有關「激勵美國境內再生醫學新產品之開發及快速上市~FDA套裝系列指引文件補充整理(Part I)」，可參考巨群網站：http://www.giant-group.com.tw/law.html
- 孫世昌、劉憶成，我國細胞治療產品法規範初探－以美歐法規範爲借鏡，科技法律透析，22卷8 期，頁46-62，2010年8月。
