根據筆者於先前撰寫之兩篇有關美國再生醫學新規範管理架構文章中所提到的，就該國政府為平衡對此類產品之安全與功效管理，並激勵境內再生醫學新產品之開發及快速上市，美國「食品藥物管理署」(Food and Drug Administration，以下簡稱FDA)，於2017年11月16日正式對外發布了一套全面性的再生醫學政策架構，而讀者們若不陌生，應該有印象，該項架構主要是由一系列相關指引文件所組成(共4項文件)，換句話說，筆者上回所撰寫的兩篇文章，只為大家介紹到了在今(2019)年初最新發布之2項最終版指引文件，然筆者幾經思索，既然都為大家介紹了美國再生醫學新管理架構的後半部分，為求完整，好像沒有道理，不為各位讀者們補上該國新管理架構那失落的前半截措施(共2項最終版指引文件)，故以下本文，將先行補上FDA對於現行法規所使用有關「最小操作」及「同源使用」等用詞概念、及回應外界對應如何適用相關規定問題所做之解釋說明(實際上它以一種指引文件之方式呈現)，而至於另一份指引文件，筆者將於下一篇文章中再為大家整理介紹。
 
    有關本次所提擬為讀者們補充介紹的兩項指引文件(均為最終版本)之其中之一，是FDA於2017年11月所發布(於2017年12月再次修正)，名稱為「人類細胞、組織、細胞性及以組織為基礎產品之法規管理考量：『最小操作』與『同源使用』(Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)」之最終版指引文件，主要目的，是期望協助此產業利益相關者能：(一)正確理解現行法規條文中所描述「最小操作」定義(21 CFR 1271.3【f】)、及「同源使用」概念(21 CFR 1271.3【c】)；(二)瞭解如何為其所開發之HCT/Ps適用21 CFR 1271.10(a)(1)及(2)條文中所列相關標準。另外，FDA亦特別採用了「問-答模式」及提供「代表性案例」等方式，讓業者(或產業利益相關者)能更具體掌握其於此份文件中所提有關法規管理上之抽象概念。而有關此文件重點，現擇要整理於下：

(一) 適用範圍

1. 依據21 CFR 1271.10條規定，如某項HCT/P可符合下述所有「標準」(21 CFR 1271.10(a))時，則依PHS法Section 361及21 CFR Part 1271相關規定管理：

1. HCT/P不具系統性影響，且其主要功能並非依賴活體細胞之代謝活性；或
2. HCT/P具系統性影響，其主要功能需仰賴活體細胞之代謝活性，且：
   1. 供「自體使用」(Autologous Use)；
   2. 供一等或二等親之「異體使用」(Allogeneic Use)；或
   3. 供生殖性用途。

2. 如某項HCT/P不符合於上述21 CFR1271.10(a)規定中所列相關標準，且該機構就其對HCT/P所為之製造過程 又不符合21 CFR 1271.15規定中所列之例外規定時，依FD＆CA法、與(或)PHS法Section 351(42 USC 262)、及得適用之其他相關法規規定(包括：21 CFR Part 1271)，該項HCT/P將會被視為是一項藥品、醫療器材與(或)生物製劑來進行管理，且將會被主管機關要求進行「上市前審查」(Premarket Review)。

(二) 用詞定義

1. 「最小操作」(Minimal Manipulation)

1. 「結構性組織」(Structural Tissue)：所為之處理，並未改變該組織最原始與該組織本身所具重建構、修復、或置換功效等相關之特徵；
2. 「細胞」或「非結構性組織」(Non-Structural Tissue)：所為之處理，並未改變該細胞或組織本身相關之生物學上特徵。

2. 「同源使用」(Homologous Use)

資料來源：“Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”, page 5. (Nov. 2017)

(三) 法規文義解釋

1. 現行法規上所稱「處理」(Processing)：

2. 現行法規上所稱「結構性組織」：

3. 現行法規上所稱「細胞或非結構性組織」：

4. 現行法規上所稱結構性組織之「原始相關特徵」(Original Relevant Characteristics)：

5. 現行法規上所稱細胞或非結構組織之「相關生物學特徵」(Relevant Biological Characteristics)：

1. 案例-1.超越最小操作：製造商藉由於特定培養條件下利用造血性幹細胞/前驅細胞來生產最終經分化後細胞。就此種從造血性幹細胞/前驅細胞衍生而來之HCT/P，通常會被FDA視為是超越最小處理，因為此種處理，已改變了該細胞​​原所具多重細胞潛力及自我更新能力之相關生物學特徵。
2. 案例-2-最小操作：製造商針對催熟後之「周邊血液分離術產品」(Apheresis Product)進行細胞篩選處理，以獲得更高濃度可供移植之造血性幹細胞/前驅細胞。該項HCT/P，通常會被視為是最小操作，因為經濃縮之周邊血液造血性幹細胞/前驅細胞本身所具與重新填充骨髓功效有關之相關生物學特徵，並未被改變。

 

6. 關於「同源使用」定義之補充解釋：

1. Recipient之細胞或組織(例如：皮膚之於皮膚)與捐贈者之細胞或組織相一致，且可於Recipient體內表現與在捐贈者體內相同之一種或多種基本功能；或者
2. Recipient之細胞或組織或有可能不同於捐贈者之細胞或組織，但可於Recipient體內表現與在捐贈者體內相同之一種或多種基本功能。

1. 案例-1：某種心臟瓣膜被移植用以置換功能失調心臟瓣膜。此種情形屬同源使用，因為移植至Recipient體內之捐贈者心臟瓣膜，與其在捐贈者體內所執行確保心臟內單向血流之基本功能相同。
2. 案例-2：預期供作「硬腦膜缺陷」(Dura Mater Defects)之傷口覆蓋物使用之「心包膜」(Pericardium)。此種情形屬同源使用，因為於Recipient體內之心包膜，係可發揮覆蓋物功效，為其於捐贈者體內所可發揮之基本功能之一。

7. 現行法規上所使用「修復」、「重建構」、「置換」或「補充」等文字概念：

1. 「修復」：通常是指組織之物理或機械性修復，包括：藉由覆蓋或保護(例如：為覆蓋燒傷傷口目的而自捐贈者移除皮膚然後移植至Recipient)。
2. 「重建構」：通常是指手術重組或再造。(例如：針對某受損主動脈之物理上完整性所進行之重建)。
3. 「置換」：通常是指某失去之組織或細胞之替換(例如：以健康人之角膜來置換受損或不正常患病之角膜)。
4. 「補充」：通常是指增添或使其完善(例如：將真皮層基質植入面部皺紋部位以補充Recipient之組織)。

8. 現行法規上所稱「製造商之客觀意圖」(Manufacturer’s Objective Intent)

   
除上述用詞定義及對現行法規重要條文提供文義解釋外，就FDA對法規適用範圍部分所作說明部分，也值得稍加留意，如下：

• 依FDA所作說明，本項指引文件僅適用於可符合21 CFR Part 1271相關要求之機構及產品。而就符合21 CFR 1271.15(b)條文所列之「同一手術流程」(Same Surgical Procedure)例外規定之機構，則非屬21 CFR Part 1271所欲規範之對象。
• 本項指引文件，亦不適用超越 21 CFR 1271.3(d)條規定所列HCT/P定義範圍之產品，例如：「富含血小板血漿」(Platelet Rich Plasma，簡稱PRP；即將血液從個體中取出，在體外處理成為富含血小板血漿後，再將其施打回同一個體體內)，即非屬21 CFR Part 1271 所定義之HCT/P(因PRP被FDA視為是一種血液製劑)；故主管機關並不會將21 CFR 1271.10(a)規定所列相關標準套用至PRP進行管理。

• 當某項HCT/P被主管機關認為是一種生物製劑時，即成為受PHS法 Section 351及FD＆C法所規範之產品，且需申請上市前許可。
• 又，此類HCT/P亦同時適用藥品相關法規(包括：21 CFR Parts 210、211及21 CFR Parts 600-680)。
• 另，此類HCT/P亦應遵循PHS法 Section 361相關規定，並應符合21 CFR 1271下有關防止傳染性疾病之引入 傳遞與傳播之要求。
• 製造此類HCT/P之廠商，應FDA登記為HCT/Ps之製造機構，並應提交所曾產製之HCT/Ps產品清單(21 CFR 1271.1(b)(2))(可參考本指引文件第VI節 Question 25)。

• 依21 CFR 1271.1(b)(1)條規定，應：
  • 向FDA註冊；
  • 向FDA提交所曾製造之HCT/P清單；及
  • 遵循21 CFR Part 1271下所有應適用之法規要求
• 另外 FDA也補充說明，於法規上所使用「製造」一詞，是指：收回、處理、儲存、標記、包裝或散布人類細胞或組織之任何或所有步驟，以及捐贈者細胞(或組織)之篩選及測試(21 CFR 1271.3(e))。

    綜上述，在瀏覽過本次為讀者所補充介紹的指引文件後，其實我們可瞭解，此份指引文件內容，大部分是FDA為讓相關業者更清楚掌握現行法規內容，所主動提供之法規解釋，並以大篇幅說明，主管機關是如何運用「最小操作」與「同源使用」此兩大判斷標準，來為其境內各類不同HTC/P上市，明確劃定出其各自相應所應遵循之法規管理範疇；然而，正如上一段落第(一)點所提，如某機構於同一手術過程中移除並再次植入某種HTC/P至同一個體(或病患)時，則有可能例外地無須向FDA登記為製造HTC/P之機構，並免除提交產品清單義務(此對美國境內相關機構究竟需不需要依21 CFR Part 1271向主管機關登記來說十分重要)，故，筆者將於下一篇文章，再為大家就前述例外性規定指引文件(為美國再生醫學規範架構下另一份指引文件)，作較詳細介紹。
 


【文章Part II連結】http://www.giant-group.com.tw/law-detail-756.html


參考資料：

1. For more information about the “FDA announces comprehensive regenerative medicine policy framework-Framework aims to spur innovation, efficient access to potentially transformative products, while ensuring safety and efficacy”, please refer to this website：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-comprehensive-regenerative-medicine-policy-framework.
2. About the full text of the “Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”, please refer to this website：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/regulatory-considerations-human-cells-tissues-and-cellular-and-tissue-based-products-minimal.
3. For more information about the “Establishment Registration and Listing for Manufacturers of Human Cellular and Tissue-Based Products” 63 FR 26744 at 26748-26749 (May 14, 1998). (Tissue Registration and Listing; Proposed Rule, please refer to this website：https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-1998-05-14/pdf/98-12751.pdf.
4. 有關「促進安全且有效之再生醫學新產品開發上市~FDA公布一系列最終版上市管理指引文件(Part-I)」，可參考巨群網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-746.html.
5. 有關「促進安全且有效之再生醫學新產品開發上市~FDA公布一系列最終版上市管理指引文件(Part-II)」，可參考巨群網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-749.html.
6. 孫世昌、劉憶成，我國細胞治療產品法規範初探－以美歐法規範爲借鏡，科技法律透析，22卷8 期，頁46-62，2010年8月。