【生醫評析】3D Printing於生醫應用發展的轉捩點？美國FDA「積層製造醫療器材之技術性考量因素」指引文件重點回顧(下)
於(上)篇文章中，筆者已跟讀者們稍微交代了一下FDA針對3D Printing製程在概念上所為的界分，以及其對3D Printing醫療器材在「設計與製造方面」應加以考量的相關因素，故在這(下)篇文章中，筆者將要繼續來為大家整理有關FDA認為此類產品，其在「測試」時，應加以考量的相關因素有哪些(也就是這份文件的第二部分的內容)？且在「標示」上，又額外補充了哪些廠商需特別注意的事項。
(一)FDA認為在「測試方面」須考量的因素：
(一)FDA認為在「測試方面」須考量的因素：
- 簡單來說，這部分文件內容，主要是打算向醫療器材的開發或製造商說明…在其提交利用3D Printing技術所製造的醫療器材上市前申請案文件中 應該包含哪些資訊？且FDA提醒，關於可用來支持審查上「實質等同」判定的數據資料類型與數量，主管機關將會視該種以3D Printing製造的醫療器材的預期用途、風險狀況及類型分類與(或)法規要求而定(包括但不限於其是否為植入物？承重或預定的標準尺寸？或是否為Patient-Matched Device等)。現擇要整理如下：
- 關於醫療器材的描述說明部分：
- 先進的3D Printing製程確有助於對中間型產物與客製化等尺寸大小的醫療器材的創建，而Patient-Matched醫療器材，更是此種應用中的一項良好案例，然而，由於這些醫療器材可能並沒有單獨既定的尺寸規格(如大、中、小)，故FDA建議，廠商應就其所製造此類產品的尺寸範圍加以鑑別(就目的是為配合某病患生理結構而對關鍵尺寸或外觀特徵所採取的任何變更及變更參數的允許值範圍，均應加以紀錄)。
- FDA提醒，由於每種類型的3D Printing技術皆有不同的技術考量，故廠商除應就所採用的3D Printing技術類型加以說明外，亦應同時提供一份有關描述其3D Printing製程的流程圖(包括後續加工處理)，以協助FDA判斷是否需進行額外評估。
- 除流程圖外，考量此類產品的幾何形狀通常較複雜，故廠商於所提交的工程圖中，FDA指出，除應要清楚地描述該醫療器材的關鍵外觀特徵外(例如：多孔性支架的位置與厚薄度)，亦應要明確鑑別出當中哪一項元件，是真正使用3D Printing技術所製造的。
- 關於醫療器材機械性測試部分：
- 就利用3D Printing技術製造的醫療器材，其應執行的功能表現測試類型，通常與以傳統製造方法所製造的醫療器材相同，且按產品所屬類型，這類測試或可能會包含對於材料性質的測試(例如：Modulus、屈服強度、極限強度、潛變/黏彈性、疲勞或磨耗等)，對此，FDA提醒，相關功能表現測試，原則上應在已完成所有的後續加工處理、清潔與消毒步驟後的「最終成品醫療器材」(Final Finished Devices)上執行。
- 基於3D Printing製程本身的性質，於機台內Build Space中的醫療器材，似乎可能會有某個與Build Direction及Location相應的Orientation(即非等向性)，故當廠商執行機械性測試時，FDA建議，廠商除宜將前述Orientation與Build Location納入考量外，透過對所使用機台/材料組合執行的Baseline Study，或可有助於廠商評估與鑑別Build方向將對其所製造產品的機械性質造成影響的程度。
- 另外，就某些3D Printing機台而言，於Build Space中的置放位置點，會對所產製醫療器材的機械性質產生一些影響，以Powder Bed Systems為例，在Build Space中不同位置點至能量源頭的距離差異(例如：中心與角落)，或可能會導致置放在這些位點所製造的醫療器材的機械性質產生些微變化，故為判斷於不同位置點，是否會對所產製醫療器材的特徵或功能表現(如疲勞強度)明顯產生影響，FDA建議，廠商應針對所使用的「機台-材料」組合，進行指標性研究。
- 關於尺寸量測部分：
- 與上述第2點所提機械性檢測的部分相似，於機台中Build Space內的方向與所處位置，也會對所製造的醫療器材的尺寸大小產生影響，對此，FDA建議，廠商應訂定尺寸公差。
- 另外，為證明在不同Build Cycle間的一致性與可重複性，廠商應就不同Build Cycle的樣品，進行尺寸大小測量，並說明其擇採該取樣方法的合理理由(或者廠商也可藉由製程驗證資料來證明在不同Build Cycle間所存在的細微差異是可以被忽略的)。
- 4關於材料特徵部分：
- (1) 材料化學：
- 於3D Printing製程中，不論是最終所創造的元件或者是在過程中所發生的中間產物，對所使用的Starting Material本身來說，皆歷經了劇烈的變化，因此，FDA提醒，就於製造過程中所涉及的所有材料，廠商皆應加以鑑別(包括所使用每種材料的來源及純度)。
- 關於「檢驗證明書」(Certificates of Analysis，簡稱CoA)與(或)「材料安全資料表」(Materials Safety Data Sheets，簡稱MSDS)等文件的使用，皆有助於FDA對每種材料的審查，且廠商應一併提供每種化學成分的「化學物質登錄號」(Chemical Abstract Service number，簡稱CAS Number) (如果有)。
- 如於「醫療器材主文件」(Device Master File，簡稱MAF)中所包含的材料化學資訊將會被引用時，FDA提醒，廠商應在上市前審查所提交的文件中包含一份由MAF持有人所提供的Right to Reference Letter。
- (2) 材料物理性質：
- Inter-layer Bonding (Adhesion/Cohesion)是3D Printing技術所特有的，因其可決定「最終成品醫療器材」(即Final Finished Device)結構的完整性，故FDA建議，對於已知會影響Inter-layer Bonding的材料性質，廠商應就其相關特徵加以鑑別。
- 如使用金屬或陶瓷來進行加工製造，FDA提醒，廠商應鑑別其微觀結構特徵，此可能包括(但不限於)：顆粒大小、Orientation與物相組成；而倘若廠商所採用的3D Printing製程會導致結構不均勻、微結構空隙、不完全凝固或其他微結構方面問題時，或可能有額外執行機械性測試的需要(以證明前述問題不會影響其醫療器材的功能表現)。
- 關於使用「聚合物」來進行3D Printing製造的情形，FDA提醒，廠商應確保其3D Printing醫療器材的功能表現，使其能夠持續符合其預訂相應的規格，以「原位交聯」(In Situ Crosslinked)的醫療器材在整個Build中所可能產生「交聯密度梯度」(Crosslink Density Gradients)的情況為例，對於利用聚合物交聯的3D Printing製程，廠商即應評估其交聯百分比與固化程度，以確保其所產生的材料已完全固化並符合相應規格。
- 而至於使用「結晶或半結晶材料」來進行3D Printing製造的情形，FDA建議，廠商應對該材料的結晶性與結晶形態特徵進行鑑別，以確保所採用的3D Printing 製程不會對聚合物的結構產生不良影響(例如：潛變、材料透明度)。
- 另，關於使用水凝膠材料的情形，依FDA說明，廠商應就該材料的水膨脹百分比(或水含量)提供相關報告，以確定所選用的3D Printing 製程，不會對該材料的吸水力產生不利影響。
- (1) 材料化學：
- 關於移除製造過程中材料的殘留物部分：
- 雖然3D Printing有助於創建具複雜幾何形狀的醫療器材(例如：工程孔隙、蜂窩結構、通道與內部空隙或空腔等)，但，可以預料的是，於所製造此類產品中所含的這類複雜幾何形狀，其勢必將增加後續去除製造材料殘留物(清潔)與消毒上的困難度。
- 關於文件中所稱的Manufacturing Material，是指廠商於製造過程中所使用或用於協助製程的任何材料或物質、附隨成分或於製程中所產生的副產品成分(其存在於Final Finished Device中或之上，且並非製造商所設計或預期的殘留物或雜質)，比如說：添加過量的初始材料或支撐性材料，其殘留在Final Finished Device上的風險也將隨之增加。對此，FDA指出，由於Manufacturing Material或可能會對Final Finished Device的功能表現產生負面影響，故廠商應就其為確保不使其影響到醫療器材的安全與有效性所採用的去除Manufacturing Material的流程加以說明。
- 當某種製造材料可被合理地預期會對Final Finished Device的品質產生不利影響時，FDA提醒，製造商應建立與維持使用及清除這種殘留製造材料的相關流程，以確保其已被清除或其含量可被限制在不會對Final Finished Device的品質產生不利影響的程度。
- 關於生物相容性部分：
- FDFA建議廠商可依"Use of International Standard ISO-10993, "Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing within a Risk Management Process "指引文件相關說明，評估其所產製的Final Finished Device的生物相容性。
- 若廠商於製程中有使用某種已知毒性的化學添加劑(例如：某些添加劑、催化劑、結合劑與固化劑、未固化之單體、塑形劑)時，FDA提醒，將可能會要求該廠商須提供其他額外的資訊，以供其作為評估判斷上的參考。
- 關於醫療器材的描述說明部分：
除上述內容外，針對這類產品應如何加以「標示」的問題，在這份文件的末段，FDA也特別的提供了幾點建議，要求廠商須多加留意，以保障使用病患的健康安全：
(一)
說明此類以3D Printing所製造醫療器材產品的基本標示原則，仍應遵循其相應適用的法規、Device-Specific指引文件與共識性標準。
(二)
針對PMD的標示部分，FDA指出，由於臨床人員、醫療器材製造商(或指定的第三方廠商)，或有可能會視不同病患醫療需求而修正PMD的原始設計，故廠商應就與Patient-Matched有關的醫療器材，於標示內容中提供額外的資訊。
(三)
就上述FDA針對PMD產品所建議廠商應於標示中額外提供的識別性資訊 除負責的醫療專業人員外 尚包括：
- 病患識別碼。
- 使用方式(例如：左遠端股骨手術指引)，及
- 用於產製該醫療器材的最終設計的「迭代次數」(Iteration)或「版本號」。
(四)
針對「與Patient-Matched Device的有效日期」這部分，FDA強調，應以為病患進行造影的日期(或設計定稿日)作為基礎，而非單純的以該PMD本身保存期限來定其保存期限，或更為合適。
(五)
另外，考量病患很有可能會於完成造影後至真正施行手術的這段期間，經歷某些可能會影響PMD產品原預期的功能表現得事件(例如：意外性的創傷)，故FDA建議，廠商可在產品標示資訊中加入一項預防性措施(資訊)，亦即：「本產品(PMD)於手術施行前，應詳細檢查病患本身潛在的解剖學上變化」等提示文字。
整體來看，2017年所發布的這份文件，內容大多是聚焦在當時：3D Printing醫療器材或元件於現行Quality System Regulation要求的符合，以及廠商應如何準備上市前提交文件等面向上；然而，若我們從美國現行醫療器材分級管理的角度來思考，在當時FDA針對這類以3D Printing技術所產製的醫療器材的管理，似乎…僅單純的鎖定在風險等級為Class II以上的產品(當然這包括了Class III)，對於「僅具低風險」的醫療器材或元件(即Class I或可豁免納管產品)，卻未多加著墨，也就是說，在管理上，當時FDA對於有哪些3D Printing醫療器材或元件是僅具低風險等級，而可以無須循著510(k)途徑或PMA於上市前提交相關文件進行上市前通報(Notification)或許可審查(Approve)這部分的管理，並未另多做更細緻的管理上考量與處理，而時至今日，由於3D Printing技術的應用，意外的因為Covid-19大規模流行所導致的醫療器材供應短缺，而快速地擴展至Point of Care場域的緣故，使得FDA不得不正視，其必須得更加明確的將有哪些屬於低風險的3D Printing醫療器材或元件加以列明？並同時向廠商說明其對於認屬低風險3D Printing醫療器材或元件的判斷標準(這部分可參考筆者先前所整理的關於FDA Discussion Paper內容)等問題，而筆者認為…這樣的意外對FDA來說，在短期內，或許是一種被動式的因產業環境快速變化下所產生的壓力，但對於這項新興技術於生醫領域應用的長期發展來說…或也未嘗不是一件好事。除此之外，還有一個值得一提的部分，就是關於這類以3D Printing技術所產製的醫療器材或元件，對於現行QSR要求該如何完全符合的問題，簡單來看，不論是從FDA在這份文件內容中所強調的，即：本項文件中所提出的技術性考量，並非全面適用於所有這類醫療器材或元件的品質管理此點(一如筆者於【上】篇文章中所整理)，又或是從FDA於最目前新發布的Discussion Paper文件中所點出相關實務挑戰的角度來判斷思考，筆者認為，這類以先進製程所製造出的醫療器材產品對現行QSR規定的完全符合，的確是FDA所必須適時加以解決的難題(不論是要修正抑或是提出特別的例外性規定)。無論如何，就後續美國政府究將要如何在「促進其境內3D Printing醫療器材產業快速發展」及「妥善管理以維護公眾健康安全」等利益間取得平衡？或許…只能等到FDA完成並公布新的3D Printing產品法規監管架構後，外界才有能真正一窺其究竟的機會。
參考資料
- For more information about the “3D Printing of Medical Devices”, please refer to this website：https://www.fda.gov/medical-devices/products-and-medical-procedures/3d-printing-medical-devices
- About the Full text of the “Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices- Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”, available at this website：https://www.fda.gov/files/medical%20devices/published/Technical-Considerations-for-Additive-Manufactured-Medical-Devices---Guidance-for-Industry-and-Food-and-Drug-Administration-Staff.pdf
- 有關「數位假牙走入臨床 陽明交大3D列印牙材 獲臺、美雙認證」新聞資訊，可參考網站：https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=37356
- 有關筆者先前所撰寫的「共創適於PoC 3D Printing發展的法規環境？FDA發布討論文件徵詢業界意見(上)」文章內容，可參考網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-1077.html
- 有關筆者先前所撰寫的「共創適於PoC 3D Printing發展的法規環境？FDA發布討論文件徵詢業界意見(下)」文章內容，可參考網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-1100.html
