無獨有偶的，緊跟著美國政府於今(108)年2月中針對其先前於2017年所提出之「全方位再生醫學發展政策架構」，公佈了作為其政策架構四大支柱之最後兩項與再生醫學新興療法相關之最終版指引文件之後，也不知是有意還是巧合？中國大陸政府亦不落人後的於今年3月29日，由其「國家衛生健康委員會」(簡稱「國家衛生健康委」)，正式對外發布了一項「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)」(以下簡稱管理辦法)；而根據中國大陸政府對外發布之消息顯示，其制訂新管理辦法之目的，主要是打算強化中國大陸境內「體細胞臨床研究」管理，並針對經臨床研究後可證明安全性及有效性之體細胞療法，正式開放境內醫療機構可以向政府提出申請，以更進一步將此類具價值之體細胞療法，迅速轉入實際臨床應用階段。有鑑於上開新公布之「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)」，勢必將對中國大陸境內細胞治療之臨床研究及相關產業發展帶來重大且實質之影響，故以下，本篇文章將就新管理辦法中較重要部分，簡單為讀者進行介紹整理。

       有關上述所提「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)」內容，大致分為5大章節，共計32條條文，3項附件(其包括：體細胞治療之醫療機構備案材料【附件1】、臨床研究專案備案材料【附件2】、及轉化應用項目備案材料說明【附件3】)，現擇要說明如下：
(一) 規範目的：

1. 依新管理辦法內容，此項管理辦法之制定，主要是為了滿足中國大陸境內快速增加之臨床需求，並規範及促進體細胞治療臨床研究及轉化應用(管理辦法第1條)。

(二) 用詞定義：

1. 體細胞治療：所稱「體細胞治療」是指就源自於人體之自體或異體之體細胞，經「體外操作」後回輸或植入人體之治療方法。
2. 體外操作：就上述定義中所使用之「體外操作」一詞，在概念上係包括：細胞於體外之啟動、誘導、擴增、傳與篩選，以及經藥物或其他能改變細胞生物學功能之處理。(管理辦法第2條)

(三) 適用範圍：

1. 本辦法適用於由「醫療機構」研發、製備並在該醫療機構內開展之體細胞治療臨床研究及轉化應用，且就體細胞治療之轉化應用專案目錄清單，將交由「國家衛生健康委」制定並進行動態管理。(管理辦法第3條)
2. 規範上責任主體：

(四) 主管機關：

1. 有關體細胞治療臨床研究和轉化應用之管理工作，係交由「國家衛生健康委」負責，並參考藥品生產品質管制規範之核心技術標準，制定及發佈「體細胞治療臨床研究和轉化應用技術規範」。
2. 「國家衛生健康委」應組建「體細胞治療專家委員會」，以為體細胞治療臨床研究和轉化應用規範管理，就技術面及倫理面提供相關指導。
3. 「國家衛生健康委」應就體細胞治療臨床研究和轉化應用建立「登記備案資訊系統」並加以維護。(管理辦法第6條)
4. 就登記備案體細胞治療臨床研究和轉化應用之醫療機構，由「國家衛生健康委」負責執行監督檢查，而「省級衛生健康行政部門」則負責於其行政區域內登記備案醫療機構之日常監督管理。(管理辦法第7條)

(五) 醫療機構資格：

1. 執行體細胞治療臨床研究和轉化應用之「醫療機構」，需提交「醫療機構備案材料」(可參考管理辦法之附件1)，並應符合如下條件：

• 應為「三級甲等」之醫療機構(三級甲等醫療機構是中國大陸現行醫療機構劃分等級中之最高等級醫療機構)，且應具有與所執行體細胞治療項目相應之診療科目，並完成藥物臨床試驗機構之登記備案；
• 曾執行過中國大陸省級及以上科技部門(或衛生健康行政部門)所立項之體細胞治療領域研究專案；
• 具有與所執行體細胞治療相應之專案負責人、臨床醫師、實驗室技術人員、品質控制人員及其他相關人員；
• 具符合「體細胞治療臨床研究和轉化應用技術規範」要求且可滿足體細胞製備所需之實驗室及相應設施設備；
• 應建立體細胞治療品質及風險管控制度，並具與所執行體細胞治療相應之風險管理能力；
• 應成立「學術委員會」及「倫理委員會」，並建立審查制度。(管理辦法第8條)

(六) 申請臨床研究與轉化應用之相關條件：

1. 「臨床研究」專案申請：
   • 應由醫療機構提交「臨床研究專案備案材料」(可參考管理辦法之附件2)，並符合下述條件：
     1. 該項臨床研究具充分之科學根據，並使用於「尚無有效干預措施」、或「嚴重威脅生命及影響生存品質」等疾病，目的在提高現有治療方法之療效；
     2. 具明確之適應症、合理之臨床研究設計，且有前期研究基礎；
     3. 已通過該醫療機構「學術委員會」之科學性審查及「倫理委員會」之倫理審查，並由醫療機構主要負責人審核立項；
     4. 具相應項目之研究經費支持。(管理辦法第9條)
   • 就尚在臨床研究階段之體細胞治療，醫療機構不得向受試者收取任何研究相關費用。(管理辦法第18條)
2. 「轉化應用」專案申請：
   • 應由醫療機構提交「轉化應用專案備案材料」(可參考管理辦法之附件3)，並符合如下條件：
     1. 於臨床研究已取得該項體細胞治療之安全性、有效性證據等基礎上，可總結成針對某種疾病(或適應症)之治療方案及技術標準(包括：細胞治療之種類/途徑、治療劑量/次數與療程)；
     2. 已通過該醫療機構「學術委員會」之轉化應用評估審查及「倫理委員會」之倫理審查；
     3. 具完善之轉化應用持續評估方案。(管理辦法第10條)
   • 當臨床研究項目經登記備案轉入轉化應用後，醫療機構不得擅自擴大適應症範圍。如需擴大原適應症範圍，醫療機構應重新就所執行之臨床研究進行登記備案。(管理辦法第16條)
   • 就已進入轉化應用之專案，醫療機構應繼續積累資料及進行系統性評估，並於每年1月20日前向「省級衛生健康行政部門」提交上一年度之工作總結報告。(管理辦法第22條)

(七) 登記備案：

1. 醫療機構應在「登記備案資訊系統」中登記與上傳備案材料之電子掃描檔，並應同時將紙本文件提交「省級衛生健康行政部門」。
2. 「省級衛生健康行政部門」自收到備案材料日起15日內，應完成形式審查並將之提交「國家衛生健康委」。(管理辦法第11條)
3. 「國家衛生健康委」自收到備案材料日起2個月內，應組成「體細胞治療專家委員會」進行審核評估，並應對外公開已完成登記備案之「醫療機構」、「臨床研究專案」及「轉化應用專案」清單。(管理辦法第12條)
4. 就不符合備案條件者，醫療機構可於調整後再次提交備案材料。
5. 醫療機構於首次申請機構備案時，須同時提供「醫療機構備案材料」及「臨床研究項目備案材料」。而其後，於新增臨床研究專案時，僅需提交「臨床研究專案備案材料」即可。(管理辦法第13條)
6. 擬將產品申請藥品註冊之醫療機構，可參考國家藥品監督管理部門所發佈之「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)」相關規定先行自評，就可符合藥品註冊規範之相關技術要求、藥物非臨床研究品質管制規範及臨床試驗品質規範相關規定者，可依藥品上市管理相關程序申請臨床試驗(其已獲得之研究資料可提交用於藥品評估)。(管理辦法第30條)

(八) 監督管理：

1. 醫療機構應於「登記備案資訊系統」上，應逐例報送其專案執行情形資料、對外公開專案進度、及所發生之不良反應事件與處理情形，並對其登記內容之真實性負責。(管理辦法第19條)
2. 醫療機構應建立文件檔案管理制度，有效管理與分析所執行臨床研究和轉化應用相關資料(原始資料應至少保存30年)。(管理辦法第20條)
3. 暫停執行：
   • 如發生下述任一事項，「省級衛生健康行政部門」應責令該醫療機構「暫停」其臨床研究或轉化應用專案，並將有關情況報告「國家衛生健康委」(改善期不少於6個月)：
     1. 細胞治療品質管制體系不符合要求；
     2. 項目負責人及品質授權人不能有效履行其職責；
     3. 不及時報告發生的嚴重不良反應或不良事件、差錯或事故等；
     4. 擅自更改臨床研究或轉化應用方案；
     5. 不及時報送項目進展及結果；
     6. 對隨訪中發現的問題未及時組織評估、鑒定，並給予相應之醫學處置；
     7. 體細胞製備不符合「體細胞治療臨床研究和轉化應用技術規範」要求；
     8. 其他違反本辦法規定之行為。(管理辦法第28條)
4. 停止執行：
   • 如有下述任一事項發生時，「國家衛生健康委」將責令該醫療機構「停止」其臨床研究和轉化應用，並依相關法律規定處理：
     1. 未完成備案即擅自開展體細胞治療臨床研究和轉化應用；
     2. 整改不合格；
     3. 違反臨床研究規範與倫理原則；
     4. 損害捐贈者(原條文稱為「供者」)或捐贈接受者(原條文稱為「受者」)之權益；
     5. 非法進行體細胞治療廣告宣傳等商業運作；
     6. 其他嚴重違反本辦法規定之行為。(管理辦法第29條)

       於簡單瀏覽過上述新管理辦法內容後，相信讀者就中國大陸政府對其境內所進行之體細胞治療臨床研究和轉化應用管理，應已有一大致之輪廓，而整體來說，就此項新管理辦法草案內容，筆者認為或還有如下幾點，值得再為讀者稍作補充：
(一) 採「登記備案」之管理模式
    觀新管理辦法內容，不論是體細胞治療之臨床研究，抑或是體細胞之治療轉化應用，或甚至是執行前述臨床研究及轉化應用之醫療機構，於規範上，均要求應備妥相關文件資料(例如：體細胞治療臨床研究專案備案材料、轉化應用項目備案材料、及醫療機構備案材料等)，於特定資訊系統上完成登記及上傳備案材料之電子掃描檔，並應同時將紙本文件提交給「省級衛生健康行政部門」，而「省級衛生健康行政部門」自收到該醫療機構備案材料後，於一定期限內，即必須完成「形式審查」，並將案件資料提交「國家衛生健康委」，由其依本項新管理辦法所組織之「體細胞治療專家委員會」就所提交案件進行審核評估，故我們從條文細部內容可知：1.中國大陸政府對於體細胞治療臨床研究和治療轉化應用之管理，係採取「登記備案」模式，只不過2.前述所謂的登記備案，在概念上，其實並不只是於形式上單純的要求醫療機構需提交相關文件資料給主管機關即算完成(也就是所謂單純的觀念通知)，而是還必須要通過其「國家衛生健康委」所設置之「體細胞治療專家委員會」對提交案件進行審核評估後，才能算是真正完成了規範上所稱的「登記備案」(但這樣字面上的「登記備案」方式，在管理強度上，究竟算不算是另一種形式的「查驗登記」？又或者，僅屬於一種行政上的「核備」？也頗讓人感到好奇)。

(二) 與「幹細胞臨床研究管理辦法(試行)」兩者間之法令適用關係
    根據中國大陸官方所同時公布之「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)解讀」文件內容指明，為有效規範及管理境內幹細胞治療臨床研究，於2015年時，曾由「國家衛生計生委」會同原「食品藥品監管總局」共同發布了一項「幹細胞臨床研究管理辦法(試行)」，而有鑑於在科學領域之定義中，幹細胞係被包含於體細胞之概念範疇內，故特別於新管理辦法第31條中明文：「有專門管理辦法的體細胞治療，按照現行規定執行」，也就是說，按照中國大陸官方所提出之解釋說明，於本項新管理辦法正式生效後，就中國大陸境內所進行之「幹細胞臨床研究」，根據新管理辦法第31條之規定，原則上仍應依照「幹細胞臨床研究管理辦法(試行)」相關規定執行。

(三) 明確劃分出「技術」與「產品」兩不同管理途徑
    依「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)解讀」文件及新管理辦法第3條規定，此項新管理辦法適用於「由醫療機構研發、製備並在該醫療機構內開展之體細胞治療臨床研究及轉化應用」，且將由國家衛生健康委負責管理，故由此可知，中國大陸政府在打算區隔細胞治療「技術」與「產品」並擬採兩不同管理方式之規範思維下，透過發布此項新管理規範，已更明確地為體細胞治療臨床研究及轉化應用(即細胞治療相關技術)及與細胞治療相關產品，建立起各自不同之管理途徑(也不知這是否又是另一種巧合？此項新管理辦法與我國目前透過「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法(簡稱特管辦法)」將細胞治療技術與細胞治療產品予以區隔管理之規範模式，具有相當之相近度)。

(四) 開放「已進入轉化應用階段」之體細胞療法可以收取費用
    依據新管理辦法第18條規定，就仍處於臨床研究階段之體細胞療法，醫療機構「不得」向受試者收取任何研究相關費用； 但，進一步檢視「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)解讀」文件內容，其特別說明，就已完成轉化應用登記備案轉入臨床應用階段之體細胞治療項目，依國家發展改革委、國家衛生計生委、人力資源社會保障部、財政部等4個部門，於106年7月22日所發布之「關於印發推進醫療服務價格改革意見的通知」(發改價格〔2016〕1431號)相關要求，可由其申請備案之醫療機構，向所在地之「省級價格主管部門」提出「收費申請」，因此，除尚在臨床研究階段之體細胞療法外，就已完成登記備案進入轉化應用階段之體細胞治療項目，其醫療機構得依據「省級價格主管部門」所核准之價格，向使用病患收取合理費用。
 
       總言之，就上述由中國大陸政府藉由發布「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)」此方式，其背後之思維，除是要將之做為明確區劃出境內體細胞治療「技術」與「產品」兩不同管理方式(兩者之權責主管機關與受規範之責任主體亦不相同)之重要方法外，藉由提升境內「醫療機構」申請執行此類可供治療「尚無有效干預措施」或「嚴重威脅生命及影響生存品質」等疾病之治療方法之臨床研究意願，於實際上或也將間接達到刺激未來後續銜接性衍生產品開發及發展細胞治療產業等目的，不過，我們回頭來看，由於目前此項新管理辦法仍在徵求各界意見之草案階段，其後續是否會作其他調整？又或者該國政府是否能及時地補上其他相應之配套管理措施(例如：於新管理辦法中所提到的「體細胞治療臨床研究和轉化應用技術規範」)？或皆將是未來值得持續觀察之重點。


【文章Part II連結】http://www.giant-group.com.tw/law-detail-765.html


參考資料

1. 有關「國家衛生健康委辦公廳關於徵求體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)(徵求意見稿)意見的函」相關新聞資料，參考網站
2. 有關「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)」文件，參考網站
3. 有關「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)解讀」文件，參考網站
4. 有關「促進安全且有效之再生醫學新產品開發上市~FDA公布一系列最終版上市管理指引文件(Part-I)」，可參考巨群網站
5. 有關「促進安全且有效之再生醫學新產品開發上市~FDA公布一系列最終版上市管理指引文件(Part-II)」，可參考巨群網站
6. 有關「關於印發推進醫療服務價格改革意見的通知」(發改價格〔2016〕1431號)文件相關內容，可參考網站