【生醫評析】歐洲慢半拍? 歐盟對以AI為基礎之醫療器材軟體新近規範趨勢觀察(Part-I)-醫療器材法規管理架構範圍內於健康照護領域使用之獨立軟體之資格及分級指引文件(MEDDEV 2.1/6)簡介
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~ 醫療器材法規管理架構範圍內於健康照護領域使用之獨立軟體之資格及分級指引文件(MEDDEV 2.1/6)簡介
前一陣子，曾為讀者們介紹過美國「食品藥物管理局」(Food and Drug administration，簡稱FDA)，針對以AI/ML為基礎所開發之新醫療器材產品量身制訂一套新法規管理架構此目的所先行公布之「針對做為醫療器材使用之以AI/ML為基礎軟體之法規管理架構修正草案-討論文件」(Proposed Regulatory Framework for Modifications to Artificial Intelligence/Machine Learning (AI/ML)-Based Software as a Medical Device (SaMD)-Discussion Paper)內容，故我們已知道，眼下美國政府就此類以AI為基礎之醫療器材軟體產品之管理，正如火如荼的加緊準備，並將於下個階段，針對此類醫療器材產品正式發布一項新指引文件草案；而說到這裡，讀者們也許會感到好奇的是，同樣是身為先進國家並擁有龐大醫療器材市場之歐盟呢？根據筆者的觀察，在歐盟政府於2017年一口氣公布了兩項新醫療器材規則(Regulation)，亦即Regulation (EU)2017/745(Medical Device Regulation，簡稱MDR)，與Regulation (EU)2017/746(In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation，簡稱IVDR)後，其就因全球新興技術與科技快速發展(例如：人工智慧、認知運算及以細胞為基礎之醫療技術等)而對醫療器材管理上所產生任何影響之關注，卻從未降低，相反的，歐盟政府於近年間也陸續公布了數份相關文件，例如：EMA於2018年12月所公布的「到2025年之法規科學-策略方案」(EMA Regulatory Science to 2025-Strategic reflection)文件、歐盟執委會(European Commission)下設之「聯合研究中心」(Joint Research Centre 簡稱JRC)於2019年公布之「AI對法律及法規之影響-自動車輛、行動醫療與資料探勘等案例」報告書(Legal and regulatory implications of Artificial Intelligence (AI)-The case of autonomous vehicles, m-health and data mining)、及由歐盟執委會下設之「人工智慧高階專家小組」(High-Level Expert Group on Artificial Intelligence 簡稱AI-HLEG)於2019年4月所公布之「值得信賴的AI之倫理指引文件」(Ethics Guidelines for Trustworthy AI)等，打算在預先詳細規劃並擬採實際行動等方式下，大幅提升對AI在法規科學領域之應用，併達到強化對此類醫療器材產品管理之目的，不過，因篇幅有限，筆者本次只打算先從整體角度出發，帶讀者們先初步瞭解一下，於歐盟新MDR規範架構下，「歐洲藥品管理局」(European Medicine Agency 簡稱EMA)，目前對境內醫療器材軟體之上市管理所採之基本規範模式，以及有哪些應注意之點(此部分將成為後續觀察歐盟對此類以AI軟體為基礎之醫療器材所可能之規範態度時之重要基礎)，而至於筆者在上述內容中所提到的其他相關文件/報告，將留待於往後系列文章中，與讀者們一同觀察、解讀。
對於上述所提有關歐盟目前對境內醫療器材軟體之上市管理所採基本規範方式之觀察，原則上，筆者將先從醫療器材最上位之「總體性」(Overarching)規範中與醫療器材軟體有關之規定進行檢視(主要聚焦於MDR)；其次，則將再進一步就相關特定規範性文件(例如指引文件)內容進行整理，以試著觀察出現階段歐盟主管機關對於「供健康照護領域使用之軟體」所採之管理方式，以及究有無任何配套性規範可對應及符合歐盟在納入其倫理考量前提下對以AI軟體為基礎之醫療器材未來發展所提出之策略規劃方向？基此，以下本文將依序就：(一)歐盟第2017/745規則(Regulation (EU)2017/745)有關供健康照護領域使用之軟體之相關規定、及(二)醫療器材法規管理架構範圍內於健康照護領域使用之獨立軟體之資格及分級指引文件(Guideline on the Qualification and Classification of Stand Alone Software used in Healthcare within the Regulatory Framework of Medical Devices，即MEDDEV 2.1/6)等內容，擇要加以整理和觀察：
(一) 歐盟第2017/745規則(Regulation (EU)2017/745)：
依新公布規則內容，就其中有關供健康照護領域使用之軟體之相關規定臚列於下：
1. 「名詞解釋」部分
主動式醫療器材(Regulation (EU)2017/745, Article 2 (4))：
- 係指其運作並非仰賴人體為此產生之能源，亦非透過重力運作，而且是變更能源密度或轉換來運作之醫療器材。試圖在主動式醫療器材與病患之間發射能源、傳送物質或其他元素，無須進行顯著變更之醫療器材，不視為主動式醫療器材。
- 軟體亦應視為主動式醫療器材。
2. 附件VIII-分級規則部分(Regulation (EU)2017/745, Annex-VIII, Chapter-III, 6. Active Devices, 6.3 Rule 11)
依據附件VIII-分級規則第3章「醫療器材分級規則」之第6節「主動式醫療器材」項下之第6.3條「規則11」所作說明，就此類軟體之分級規則為：
(1) 意圖為「提供資訊以供做成診斷或治療上決策」之軟體，將會被歸類為「第IIa等級」醫療器材，除非此類診斷或治療上決策，具有可能導致如下後果之影響：
- 使該自然人之健康狀況產生不可逆之惡化或死亡，於此類案例中，該軟體將被歸類為「第III等級」醫療器材；或
- 使該自然人之健康狀況嚴重惡化或外科手術介入，於此類案例中，該軟體將被歸類為「第IIb等級」醫療器材。
(2) 意圖為「供監測生理過程使用」之軟體，將會被歸類為「第IIa等級」醫療器材，除非其目的是供人體重要生理參數監測之用，即當此類參數變化時，會直接對病患產生立即危險之結果，於此類案例中，該軟體將被歸類為「第IIb等級」醫療器材。
(3) 至於其他所有軟體，均將被歸類為「第I等級」醫療器材。
(二) 醫療器材法規管理架構範圍內供健康照護領域使用之獨立軟體之資格及分級指引文件(Guideline on the Qualification and Classification of Stand Alone Software used in Healthcare within the Regulatory Framework of Medical Devices，即MEDDEV 2.1/6)
根據筆者觀察，此項文件共分4大部分，且於附件中以例示方式，說明「於健康照護環境中所使用軟體之資格與分級」，其最新一次更新，是在2016年7月15日。針對此份文件內容，主要是針對上一版文件中所列軟體定義部分加以修正，並補強關於「輸入資料」及「輸出資料」等定義，為了協助讀者們建立一基本規範概貌，現簡要說明於下：
1. 規範目的及適用範圍：
(1)規範目的：係針對於健康照護領域中所使用「獨立軟體」(Stand Alone Software)之資格標準加以定義，且如前述獨立軟體係做為一項醫療器材使用時，應套用「分級標準」。
(2) 適用範圍：
a. 本項文件僅適用獨立軟體，就醫療器材中所包含之軟體，不適用之。
b. 本項文件所列特定標準，亦適用於「行動App. (Mobile Applications)」。
c. 獨立軟體可具作為IVD或其附加元件之資格，但前提是，該項獨立軟體須先符合歐盟Directive 98/79/EC (現由Regulation (EU)2017/746所取代)中有關IVD或其附加元件之定義。
b. 本項文件所列特定標準，亦適用於「行動App. (Mobile Applications)」。
c. 獨立軟體可具作為IVD或其附加元件之資格，但前提是，該項獨立軟體須先符合歐盟Directive 98/79/EC (現由Regulation (EU)2017/746所取代)中有關IVD或其附加元件之定義。
2. 用詞定義：
為與歐盟新公布MDR規定保持一致，就此份文件中所援引之舊醫療器材指令(Directive)定義部分，筆者將直接以最新版MDR相應內容(即Regulation (EU) 2017/745)進行置換，可省去讀者們自行轉換之時間，如下：
(1) 軟體：係指一組可處理輸入數據資料，並創造輸出數據資料之指令。
(2) 獨立軟體：是指未被包含於醫療器材中之軟體。
(3) 專家功能軟體：是指能夠分析既存資訊之軟體 並根據該軟體之預期用途產生出新的特定資訊。
(4) 軟體即是醫療器材(Software as a medical device，簡稱SaMD)：關於「軟體即醫療器材」一詞，係定義為「意圖作為一種或多種醫療目的使用，且其目的之達成，無須成為某項醫療器材之一部的軟體」。
(5) 輸入資料：係指任何為經計算數據資料後取得輸出數據資料目的而提供軟體之任何數據資料。其案例包括：
- 透過使用某種人體工學之數據資料輸入裝置，例如：鍵盤、鼠標、指示筆、或手寫屏幕來給定數據資料；
- 透過語音識別提供之數據資料；
- 數位化檔案文件：為一般性目的而進行格式化(例如：pdf文件或jpeg圖像)，而為醫學上目的而進行格式化(例如：DICOM文件、或心電圖記錄、或電子健康記錄、未格式化之檔案文件)；
- 由儀器設備所接收/發送之數據資料。
(6) 輸出資料：係指由軟體所產生之任何數據資料。其案例包括：
- 屏幕顯示數據資料(例如：帶有數字、字符、圖片、圖形之佈局)；
- 列印數據資料(例如：帶有數字、字符、圖片、圖形之佈局)；
- 音頻數據資料；
- 數位化文件檔案(例如：pdf文件或jpeg圖像)，而為醫學上目的而進行格式化(例如：DICOM文件、或心電圖記錄、或電子健康記錄、未格式化之檔案文件)。
(7) 醫療器材：依歐盟新MDR定義，是指製造商為如下特定醫療目的，預定單獨或搭配用於人體之任何設備、儀器、裝置、軟體、植入物、試劑、物質或其他物品：
- 診斷、預防、監控、預測、預後、治療或減輕疾病。
- 診斷、監控、治療、減輕或彌補傷害或失能。
- 檢查、替換或修訂解剖學、生理學或病理學過程或狀態。
- 透過體外檢驗人體衍生檢體來提供資訊，包括捐贈器官、血液與組織。
- 以及在人體透過藥物、免疫或代謝途徑無法達成主要預期作用，卻能透過這些方式協助發揮功能。
(8) 附加元件：依歐盟新MDR定義，係指製造商為搭配特定一至數件特定醫療器材而使用之物品(其本身不是醫療器材)，能讓醫療器材依預期用途使用，或是可直接協助醫療器材發揮功能進而達成其預期用途。
3. 資格判斷：
(1) 依文件說明，獨立軟體須具醫療上目的，方得作為一項醫療器材，且於判斷某種使用於健康照護領域中之軟體是否具作為一項MD或IVD資格前，應先就產品究屬哪一類型軟體加以區辨(例如：為MD或IVD之一部、為MD或IVD之附加元件、或為獨立軟體、或非為醫療器材)。
(2) 就某種獨立軟體產品是否具可作為一項MD或IVD之資格，其判斷步驟整理如下表(可參考附圖-1及附圖-2)：
| MD之資格判斷 | IVD之資格判斷 |
|---|---|
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步驟-1：如產品為符合本文件所定義之軟體時，其可能是一種醫療器材。
步驟-2：如某軟體是安裝於醫療器材內而非為「獨立軟體」時，則於法規監管過程中，會將此類軟體視為是該醫療器材之一部來進行管理。(如產品為獨立軟體則進入步驟-3)。步驟-3：如該獨立軟體並未對數據資料執行任何動作、或該軟體所執行之動作僅限於存儲、歸檔、通訊、簡易查詢、或進行無損壓縮時，則非屬醫療器材。 步驟-4：會被視為是供病患個人利益使用之軟體，主要是用來進行病患數據資料評估，以支援或影響提供給該病患之醫療照護服務。 步驟-5：如廠商特別將軟體依Directive 93/42/EEC Article 1(2)a條規定所列任一目的使用時，則該軟體應具資格作為一項醫療器材。 步驟-6：當獨立軟體是某種醫療器材之附加元件時，其本身雖非醫療器材，但將會落入歐盟醫療器材法令之規範範圍內。(詳附圖-1) |
步驟-1：先參考附圖-1。
步驟-2：具專家功能之獨立軟體：此種獨立軟體或可提供如後資訊，例如：鑑別診斷、某種疾病發展之風險預測、預測治療功效或失敗可能機率之百分比、確定細菌種類。基於現有資訊是從IVD、其他醫療器材、或兩者兼有取得，其資格判斷可能有所不同。 步驟-3：如軟體提供之資訊，僅是基於從IVD所取得之資料時，則該軟體為一項IVD(或為某項IVD之附加元件)。但如同時從IVD及MD取得資料，經合併分析後，以提供符合歐盟法令中所定義某項IVD可產出之資訊時，則此類軟體會被視為是一種IVD(例如：評估人類第21對染色體之三體變異)。 步驟-4：如軟體所提供之資訊，僅係基於從MD取得之資料時，則該項軟體將會被視為是一項MD。(詳附圖-2)
|
參考資料：“Guideline on the Qualification and Classification of Stand Alone Software used in Healthcare within the Regulatory Framework of Medical Devices” (MEDDEV 2.1/6, July 2016), p.8-15. (本表格為作者自行整理)。
附圖-1：協助判斷獨立軟體是否具備醫療器材資格標準之決策圖
附圖-2：協助鑑別獨立軟體是否為體外診斷醫療器材之決策圖
附圖-1：協助判斷獨立軟體是否具備醫療器材資格標準之決策圖
附圖-2：協助鑑別獨立軟體是否為體外診斷醫療器材之決策圖
4. 獨立軟體之分級：
(1) 依本指引文件內容，就可符合醫療器材定義之獨立軟體，應被視為是一種「主動式醫療器材」。
(2) 基本原則：就供作驅動某項醫療器材或影響該醫療器材使用之軟體，將自動歸屬於與該項受驅動或影響之醫療器材相同之等級(Directive 93/42/EEC Annex-IX, implementing rules, Clause 2.3)。
(3) 不同使用目的之分級規定，整理如下表：
| 分類 | 法規依據 | 描述說明 | 產品分級 |
| 就符合醫療器材定義之獨立軟體，應被視為是一項主動式醫療器材 |
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第IIa等級 |
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第IIb等級 | ||
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第IIb等級 | ||
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第IIb等級 | ||
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第IIa等級 | |
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第IIb等級 | ||
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第IIa等級 | ||
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第IIb等級 | ||
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第IIb等級 | ||
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第IIa等級 |
參考資料：“Guideline on the Qualification and Classification of Stand Alone Software used in Healthcare within the Regulatory Framework of Medical Devices” (MEDDEV 2.1/6, July 2016)(本表格為作者自行整理)。
5. 例示性說明：
依本項文件說明，有鑑於在軟體領域針對供醫療目的使用之相關產品研發，正快速發展當中，為讓開發廠商能更容易理解於此項文件中所列各項管理原則之實際適用狀況，故特別於此份文件後段附件中，在將當時最新技術發展情況納入考量前提下，以非窮盡例示方式(亦即主管機關將會視實務管理需求新增案例)進行補充說明，其所舉相關軟體案例，包括：醫療院所資訊系統、決策支援軟體(例如：放射治療計劃系統、電腦輔助檢測系統)、臨床資訊整合系統(CIS)、病患數據資料管理系統(PDMS)、醫療影像擷取與傳輸系統(PACS)、遠距醫療系統(例如：遠距外科手術、視訊預約軟體、有線或行動式居家照護監測、供數據資料監控之Web系統)、及體外診斷(IVD)軟體-LIS & WAM等，如讀者有興趣作進一步瞭解，可自行參看原始文件資料。
根據上述觀察，我們從整體角度來看，就歐盟目前對於醫療器材軟體之管理，大致可收斂出如下幾點：
(一) 於現行規範架構下歐盟就符合醫療器材定義之軟體原則上將其視為是一種主動式醫療器材進行管理
根據前文，不論是在歐盟新發布之MDR(即Regulation (EU)2017/745)之用詞定義部分，抑或是在MEDDEV 2.1/6文件中有關獨立軟體分級之章節中，相信讀者們應該或多或少都有注意到一個共通處，也就是明文：「軟體亦應視為主動式醫療器材」、「就可符合醫療器材定義之獨立軟體，應被視為是一種主動式醫療器材」，換言之，對於在健康照護領域中所使用符合歐盟醫療器材定義之獨立軟體，於法規上，均將視為是一種主動式醫療器材，其分級之大原則，除依據新公布MDR中規定外，就各類具不同功能軟體之較細部分級，則是規定在MEDDEV 2.1/6文件中(如筆者所整理之表格)。
(二) 於判斷軟體是否具作為一項醫療器材資格前應先行釐清本身所開發軟體究屬何種類型軟體
依前文說明，就廠商所開發之獨立軟體，原則上必須具醫療上目的，方得作為一項醫療器材(此處所指的目的，是指根據廠商於產品宣傳文件、標籤、說明書、或相關文件中所聲稱之預期目的)，且於判斷某種於健康照護領域所使用之軟體是否具作為一項MD或IVD資格前，建議廠商宜應先就所開發之產品，究屬哪一類型軟體 例如：是作為MD或IVD之一部、或是作為MD或IVD之附加元件、或是一種獨立軟體、或其根本就不是一種醫療器材(因為僅單純供非醫療上目的使用)，加以區辨釐清，原因是，於歐盟規範架構下，對前述不同類型之軟體產品，有著不同之分類分級管理方式進行對應，例如：所該開發軟體產品本身原來並不是一種醫療器材，但當其作為某種MD或IVD之附加元件時，則將會落入歐盟醫療器材相關法令之規範範疇內，故建議讀者們宜多加留意。
(三) MEDDEV 2.1/6文件尚未更新-對以AI為基礎之醫療器材軟體法規缺口似待補強
根據筆者的觀察，自歐盟於2017年正式發布新MDR規範後，就此項提供軟體是否為醫療器材之資格判斷與分級之MEDDEV 2.1/6文件(2016年7月修正)，至今，尚未有新修正版本發布，而此點，相信讀者們應該可以從筆者所整理的醫療器材軟體分級表格中看出，在「法規依據」欄位中所援引之規定，均未隨之更新為歐盟新發布之MDR；對此，筆者推想，這樣的狀況或許是因為後述幾個原因所導致：第一、此份用於規範醫療器材軟體之新版本文件，目前仍在草擬當中。第二、為保持規範上之一致，新版本文件必須將歐盟新公布之MDR中相關規定納入(例如用詞定義)，並配合修正過時條文(這需要時間)；第三、有鑑於全球資訊科技發展快速，歐盟政府已注意到境內已有不少軟體業者，正朝將「以AI為基礎軟體」應用於健康照護領域此方向進行相關產品之開發，故在此類「以AI為基礎之醫療器材軟體」(或稱為SaMD)，將來勢必得納入管理前提下，也間接增加了歐盟草擬本項新版指引文件之困難度(也就是需要時間)。第四、現階段歐盟政府對具爭議性之AI技術於健康照護領域中之運用，就如同先前其對具爭議之幹細胞科技所採之管理思維一樣，認為必須先解決其倫理問題後，再訂定相應規定加以納管，以求將來周延並降低潛在風險(這還是需要時間)。對此，筆者認為，這本就是歐盟政府長久以來在處理新興爭議性科技管理問題時所採之基本負責任之態度(如讀者仍感好奇，證據就是筆者於文章一開頭便提到的，由歐盟執委會下設之AI-HLEG 及JRC兩單位已在今年分別公布了「值得信賴的AI之倫理指引文件」及「AI對法律及法規之影響-自動車輛、行動醫療與資料探勘等案例」報告書)。由此可知，在尚未公布之新版MEDDEV 2.1/6文件中，歐盟政府針對以AI為基礎之醫療器材軟體究竟會如何規範？又將有何相關配套？我們一起拭目以待。
參考資料：
- 有關「量身打造以AI技術為基礎之醫療器材軟體上市法規環境~美國FDA公布新管理架構概念討論文件」文章，全文可至巨群網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-734.html
- For more information about the “High-Level Expert Group on Artificial Intelligence)”, please refer to this website：https://ec.europa.eu/digital-single-market/en/high-level-expert-group-artificial-intelligence
- About the full text of the “Regulation (EU)2017/745”, available at this website：https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32017R0745
- About the full text of the “Guideline on the Qualification and Classification of Stand Alone Software used in Healthcare within the Regulatory Framework of Medical Devices (MEDDEV 2.1/6, July 2016)”, available at this website：https://ec.europa.eu/docsroom/documents/17921/attachments/1/translations
- About the full text of the “EMA Regulatory Science to 2025-Strategic reflection”, available at this website：https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ema-regulatory-science-2025-strategic-reflection_en.pdf
- About the full text of the “Legal and regulatory implications of Artificial Intelligence (AI)-The case of autonomous vehicles, m-health and data mining”, available at this website：https://ec.europa.eu/jrc/en/publication/legal-and-regulatory-implications-artificial-intelligence-case-autonomous-vehicles-m-health-and-data
- About the full text of the “Ethics Guidelines for Trustworthy AI”, available at this website：https://ec.europa.eu/digital-single-market/en/news/ethics-guidelines-trustworthy-ai
