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【生醫評析】管理模式大U-turn？2022年新版「臨床決策輔助軟體」指引文件修正內容概覽(Part-III)

2023-11-22 孫世昌 生醫資深顧問
~Part-III：新增修「相關案例」及相應4項標準符合性判斷的統整說明
 
       於2022年新版指引文件中，FDA在最後一部分的「相關案例」，也做了相當程度的調整，除了將於舊版文件中所列的「將行使執法自由裁量權予以彈性管理的Device CDS的案例」加以刪除外，在新版文件中，還新增了「屬於Non-Device CDS Function的案例-Criterion 4」(即針對CDS軟體在符合前三項標準的前提下就可符合Criterion 4要求的軟體案例提供簡單的解釋說明)與「會被視為是醫療器材的CDS軟體功能案例」，並就FDA如何針對不同軟體功能產品判斷其4項標準符合性這塊部分，提供了更多的補充，以期提升業者對這類CDS軟體功能產品在將來法規監管上的概念。而由於FDA所提供的這些說明性案例，對廠商在判斷自家所開發並打算在美國上市的新產品是否落入依FD&C Act, Section 201(h)條所定義的醫療器材範圍上，有相當的助益，因此，以下筆者將藉由「表格化」的方式，針對「Non-Device CDS Function的案例」、「Non-Device CDS軟體功能案例-Criterion 4」及「Device 軟體功能的相關案例」，為讀者們做較系統性的說明。
 
 關於Non-Device CDS Function的案例 
       這部份案例，主要是聚焦在可符合FD&C Act, Section 520(o)(1)(E)條規定中所列4項Criteria要求的CDS軟體功能並提供相應描述說明，現整理如附表-1。
附表-1、Non-Device CDS軟體功能案例彙整表：
Non-Device CDS軟體功能案例
項次 功能類型 描述說明 相關案例
1 可提供HCP選擇的某種Evidence-based的臨床醫師醫囑輯要(可針對特定疾病或臨床醫師自身偏好來量身製作)
  • 提供可符合臨床指引的標準醫囑輯要的軟體功能，用於進入重症加護病房的住院病患。
案例：
  • 以「為照護出現肺炎症狀的成人病患的臨床指引」為基礎，向HCP提供診斷清單與治療指示選項的軟體功能。
2 可將來自於相關記錄(或報告)中的「病患-特定」醫療資訊與臨床實務上常規使用的參考性資訊(例如：臨床指引文件)相互比對
  1. 將「病患-特定」的醫療資訊(例如：診斷、治療、過敏、體徵或症狀)與臨床實務上常規使用的參考資料(例如：臨床實務指引文件)相互比對的軟體功能，以協助對特定病患的評估。
  2. 將「病患-特定」的醫療資訊，與經同儕審查的期刊發表文獻(相關研究主題)相比對的軟體功能。
說明a項之相應案例：
  • 某種可使用病患的診斷及其他醫療資訊，針對常見疾病或病症(例如：流感、高血壓與高膽固醇血症)，向某位HCP提供的現行實務治療指引的軟體功能。
3 可提供與某種疾病的診療紀錄或疾病發展進程資料相關的參考資訊
  • 可為HCP提供關於使用處方藥治療疾病的建議(該建議與FDA所核准藥物標示的最新版本相一致)。
案例：
  • 針對「心衰竭」病患，依其疾病發展所處階段、臨床實務指引文件等資料，為HCP提供可得的治療方案(其包括藥物、醫療器材、手術或可如何改變其生活方式等建議)的軟體功能。
4 可提供「藥物交互作用」與「藥物過敏禁忌」的提醒，以避免藥物不良反應
  • 以經FDA核准的藥物(或醫療器材)標示的現行版本、或其他最新的經同儕審查的資源，與「患者-特定」資訊進行比對，來鑑別「藥物交互作用」(即DDIs)與「藥物過敏禁忌」，以嘗試避免藥物不良反應。
案例：
  • 讓HCP能夠輸入多種藥物名稱並提供有關已知DDIs資訊的軟體功能。
5 可提供「藥品配方指引」
  1. 可針對所給定的疾病(或病徵)，提供HCP載於處方集中相關藥物之清單。
  2. 可就處方集內容之更動或合適之替代藥物，向HCP提供相關建議(或警示)。
 (未特別例示)
6 可提供重複檢測或預防用藥錯誤通知(例如：用藥調和及測試核對)
  1. 可提供某種警示，以通知HCP有多餘的檢測指示，並建議停止該項重複檢測。
  2. 可根據特定臨床參數(例如：超出由實驗室或HCP所預先決定的參考範圍的檢測結果)，為HCP標記病患結果，以回應用藥指示。
說明b之相應案例：
  • 為因應「毛地黃」(Digoxin)處方，而針對病患之低鉀離子與(或)鎂離子濃度進行標示的軟體功能。
7 可提供預防性醫療照護或臨床醫師安排檢測項目的提醒
  • 以臨床實務指引文件為基礎，利用病患病歷中的醫療資訊，為HCP提供預防性醫療照護(例如：乳腺癌篩檢或免疫接種)的提醒。
案例：
  • 利用來自於醫療記錄中「病患-特定」的醫療資訊(例如：病患之診斷、先前血紅蛋白A1C檢測日期)並以臨床實務指引文件為基礎，向HCP提供關於安排糖尿病病患的「糖化血紅素檢測」(Hemoglobin A1C Test)建議(或提醒)的軟體功能。
8 可提供病患其數據報告與摘要(例如：出院文件)
  • 利用病患醫療記錄中的醫療資訊，於出院前，向HCP提供相關評估分析或建議。
案例：
  • 可進行疼痛評估、或匯總可能的術後護理指示、或用藥需求與後續Follow-up方式，以協助HCP為病患製作出院文件的軟體功能。
9 可列舉出預防、診斷或治療方案選項清單
舉相關案例作例示性說明(共計5項案例，以下僅列出2項)：
  • 以「電子健康記錄」(即EHR)中所發現病患的膽固醇高低與人口統計資料為基礎，向HCP提供適當的「降膽固醇藥物清單」以供其參考的軟體功能。
  • 可分析某病患醫療記錄中有關該病患的氣喘診斷與人口統計學的醫療資訊，並提供經FDA核准的「氣喘治療方案選項清單」以供HCP參考的軟體功能。
  • etc...
10 可提供經序位化處理的關於預防、診斷或治療方案的選項清單
舉相關案例作例示性說明(共計4項案例，以下僅列出2項)：
  • 可分析病患醫療記錄中有關「關節炎類型」的診斷，並鑑別出該病徵的優先治療方案的軟體功能。
  • 可分析病患醫療記錄中關於「青光眼診斷」資訊，並針對該病患向HCP提供一份應納入考量的優先治療方案清單的軟體功能。
  • etc...
11 於醫師門診、住院或手術後，可提供後續follow-up方式或next-step等建議選項清單供HCP參考
舉相關案例作例示性說明(共計5項案例，以下僅列出2項)：
  • 可分析病患年齡、性別及放射科醫師報告中所發現關於低骨密度及微小頸椎骨折等現象，並提供一份關於follow-up方式的建議選項清單(例如：建議可定期進行骨密度測量掃描、非藥物管理或將病患轉診至專科醫師處)供HCP考量的軟體功能。
  • 可追蹤與分析「慢性阻塞性肺病」(即COPD)病患的年齡與每天行走的平均步數，並提供一份follow-up方式的建議選項清單(例如：醫師門診、胸部CT、肺活量測定等)供HCP考量，以評估其疾病進展的軟體功能。
  • etc...
資料來源：筆者自行整理。
 
關於Non-Device CDS軟體功能案例-Criterion 4
       這部份案例，主要的目的是為了協助廠商瞭解，在實務上，FDA究竟將會如何來判斷某項CDS軟體功能可滿足Criterion-4的要求，現整理如附表-2。
附表-2、Non-Device CDS軟體功能案例-Criterion 4彙整表：
Non-Device CDS軟體功能案例-聚焦說明Criterion-4
(下列案例如可同時滿足Criterion-1、2及3時，將會被視為是一種Non-Device CDS)
項次 功能類型 於軟體標示與功能說明中
廠商應向HCP使用者提供的資訊
1 於分析「病患-特定」的醫療資訊，例如：病患醫療記錄中關於「晚期腎臟疾病的診斷」(簡稱ESRD)、實驗室檢驗結果與病患基本資訊後，向HCP提供以臨床實務指引文件為基礎的ESRD治療方案建議選項清單
  1. 明確指出預期用途、使用的HCP與病患族群。其使用並非為Time-Critical，且預期的HCP使用者具有足夠的時間及訓練來瞭解作為該軟體所提供建議背後所依據的「臨床實務指引文件」。
  2. 所需輸入的醫療資訊為清晰、可鑑別且具相關性的，具數據資料品質要求，以確保能在具相容性情況下，從HER系統中提取相關的醫療資訊。
  3. 就用於產生建議或選項清單的演算法之開發與驗證，提供清楚的描述說明。另外，向HCP明確指出目前正施行的實務指引文件，及其為該軟體所提供ESRD治療方案建議背後所依據的參考基礎；
  4. 於向HCP所提供的建議中包含相關的「病患-特定」資訊，包括說明「病患-特定」資訊究竟是如何與實務指引文件中所列治療方案標準相互配對。而於輸出的資訊中，亦應指出是否有缺少任何源自於醫療記錄中的預期應該加以輸入的醫療資訊。
2 利用某病患醫療記錄中的「診斷」及以人口統計資料為基礎的臨床研究資料庫中的相關報告/結果等資料來進行分析，可向HCP推薦經FDA核准化學治療藥物的序位化清單(已核准可用於該病患被診斷出的癌症類型)
  1. 明確指出預期用途、使用的HCP及病患族群。其使用並非為time-critical，且預期的HCP使用者具有足夠的時間及訓練來瞭解作為該軟體所提供建議背後所依據的臨床研究。
  2. 癌症診斷資料、病患人口統計學資料、被用來於資料庫中進行「搜尋&分析」時所輸入的資訊，皆應明確加以鑑別。
  3. 關於如何選擇出所包含的臨床研究資訊、指明所仰賴的臨床研究完整報告及簡要說明每項研究的優勢(例如：病患數量、結果指標、隨機化、比較組)，並註明在醫療記錄中所搜尋到的診斷(或人口統計學)的關鍵因素。
  4. 向HCP提供經FDA核准的化學治療藥物的序位化清單及排序依據，並明確鑑別與「病患-特定」的診斷及人口統計學最相配的研究。至於其他考量因素，例如：經FDA核准的藥物標示的現行版本的警告與禁忌症，亦宜一併提供給HCP參考。
3 分析「慢性阻塞性肺炎」COPD病患年齡與每天行走的平均步數以評估其疾病的進展狀況，並可提供一個後續follow-up方式的選項清單(例如：office visit、胸部CT、肺活量檢測)供HCP考量
  1. 明確指出其預期用途、使用的HCP及病患族群。其使用並非為time-critical，且預期的HCP使用者具有足夠的時間及訓練來理解作為軟體所提供建議背後所依據的臨床研究。
  2. 應清楚指明病患年齡、其每天行走的平均步數及測量日期，是被用來作為「輸入」的資訊，且亦應說明這些資訊是如何被加以收集。
  3. 向HCP提供一份關於該演算法是如何分析病患年齡與其行走步數來評估其活動量及相關實證研究的淺白易懂的文字摘要。
  4. 向HCP提供後續follow-up方式的建議選擇清單以供其考量。在與資料庫中所包含的年齡、疾病嚴重程度與人口統計學具相似標準的組群比較中，顯示出在某段時間內病患的平均指標。有鑑別出該演算法所需考量的局限性，例如：缺失步數資訊的天數或每日量測的高度變異性，很可能影響會其分析及輸出的結果。
資料來源：筆者自行整理。
 
Device軟體功能的相關案例
       這部分案例，主要是FDA為說明其針對FD&C Act, Section 520(o)(1)(E)條下所列4項Criterion所為的符合性說明，以及該軟體是否屬醫療器材的最終判定。而根據筆者觀察，絕大部分案例，是著眼在FD&C Act, Section 520(o)(1)(E)中前3項Criteria的符合性判斷；而僅少部分案例，是偏重在針對FD&C Act, Section 520(o)(1)(E), Criterion-4符合性的說明，並解釋該軟體功能為何是屬於無法讓HCP能夠獨立審視其所提供建議背後的基礎的情況(即不符合Criterion-4要求)，現整理如附表-3(原本共計34項案例，此處僅就當中的20項加以列舉說明，餘部分，建議有興趣讀者可點選文末「參考資料」連結，自行上FDA官網或至巨群生醫網站參考)。
附表-3、Device軟體功能的相關案例彙整表：
Device 軟體功能相關案例
項次 功能類型 Criterion-1 Criterion-2 Criterion-3 軟體功能判定
1 使用病患醫學影像組群例如：CT、磁振(MR)，為接受外部射線的放射線治療或「近接放射治療」(Brachytherapy)的病患創建其個人治療計畫，以供HCP審視 X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
X
(產出為提供特定治療指示的治療計畫)		 醫療器材
2 可操作或分析從放射學醫療器材中所獲取的影像與其他資料(例如：CT、骨密度與結構間的距離)，以創建該區域的3D模型，目的是用於規劃以結合該項醫療器材為基礎的骨科/牙科手術治療 X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
 
X
(產出為提供特定治療指示的治療計畫的3D模型)		 醫療器材
3 操作(或內插)由病患CT掃描而來的數據資料的軟體功能，提供可視化的支氣管分支內部的3D重建影像，以協助在支氣管分支中放置導管，並將標記物放入肺部軟組織中以導引放射外科與胸腔手術 X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  X
(提供特定治療指示)		 醫療器材
4 以「病患-特定」醫療資訊、家族史、處方籤模式與地理性資料為基礎進行分析，鑑別可能診斷為「阿片類藥物成癮」病患 ○ ○  
 
X
(提供特定診斷或治療指示)		 醫療器材
5 可分析來自可穿戴式產品的多種信號(例如：汗率、心率、眼動、呼吸率)的軟體功能，以監測某人是否有「心臟病」或「嗜睡症狀」發作 X
(用來分析訊號)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
 
X
(提供特定診斷並支援time-critical情況下的決策)		 醫療器材
6 可分析是用來鑑別或診斷「腦血腫」(Brain Hematoma)病患的近紅外光譜相機影像 X
(用來分析訊號)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
 
X
(為某種疾病或病徵提供特定的診斷輸出)		 醫療器材
7 可計算病變部位與周圍皮膚影像的碎形維度並建立結構圖以提診斷或鑑別該病變是為惡性還是良性  
X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
X
(為某種疾病或病徵提供特定的診斷輸出)		 醫療器材
8 分析CT影像以計算與(或)「血流儲備分數」(fractional flow reserve)近似值的軟體功能。其預期用途是為了判定血管狹窄阻礙氧氣輸送到心肌(心肌缺血)的可能性 X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
X
(為某種疾病或病徵提供特定的診斷輸出)		 醫療器材
9 意圖用在診斷上以區分「缺血性」與「出血性」中風而執行影像分析 X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
X
(為某種疾病或病徵提供特定的診斷輸出)		 醫療器材
10 可分析來自經腹部肌電圖儀、胎兒心跳頻率監測儀、子宮內壓力導管等器材訊號，以判定「足月」孕婦的剖腹產介入時機  
X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
X
(為某種疾病或病徵提供了特定、Time-Critical的治療輸出或指示)		 醫療器材
11 可對「腦脊液」(Cerebrospinal Fluid，簡稱CSF)光譜數據資料進行分析，以診斷兒童的「結核性腦膜炎」、或「病毒性腦膜炎」 X
(用來分析訊號)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
 
X
(為某種疾病或病徵提供特定的診斷輸出)		 醫療器材
12 可分析「病患-特定」的醫療資訊，以檢測某種「生命-威脅」(Life-Threatening)的病徵，例如：中風或「敗血症」(Sepsis)，並產生某種警報(或提醒)以通知HCP ○ ○  
X
(提供特定的診斷輸出或指示，包括支援time-critical的Decision-Making的警報)		 醫療器材
13 以針對病患本身異常部位的大小、形狀、外觀或其他於影像中可見的功能方面的分析為基礎，提供可能的序位化診斷清單 X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		 ○ 醫療器材
14 可檢測與標記異常(電腦輔助偵測，即CADe)並評估於某個影像中關於該疾病嚴重程度(電腦輔助診斷，即CADx) X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
 
X
(為某種疾病或病徵提供特定的診斷輸出)		 醫療器材
15 可分析當使用者的咳嗽或於背誦某些語句時所捕獲的聲波 以診斷「支氣管炎」)或「鼻竇炎」  
X
(用來分析訊號或訊號模式)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
X
(為某種疾病或病徵提供特定的診斷輸出)		 醫療器材
16 可分析「睡眠呼吸中止監測儀」的呼吸模式，以診斷病患的睡眠呼吸中止(或其他病徵) X
(用來分析某種模式)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
X
(為某種疾病或病徵提供特定的診斷輸出)		 醫療器材
17 可分析體液製備物或數位幻燈片(數位病理學)影像，以進行細胞計數和形態學檢查，以鑑別低白血球細胞計數的病患  
X
(用來分析醫學影像)		  
X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		  
X
(為某種疾病或病徵提供特定的診斷輸出)		 醫療器材
18 可使用從「下一代定序分析儀」(簡稱NGS分析儀)所鑑別出的「基因變異資料儲存格式」(Variant Call Format)檔案中所包含的「病患-特定」基因變異及突變，並以這些發現為基礎，對於經FDA核准的治療方案提供選項建議  
 
X
(用來分析來自某種訊號收集系統(NGS分析儀)的模式)		 X
(非用於顯示、分析或列印醫療資訊)		 ○ 醫療器材
19 可分析於醫療記錄中所發現的「病患-特定」醫療資訊(包括最近的乳房X光檢查報告結果)，以便在病患的年度乳房X光檢查後，為HCP提供一個後續follow-up的選項清單，以供其考量。
此案例FDA採合併說明方式：
A. 簡要描述：
  • 軟體演算法是在10個臨床地點的10萬個病例的大型數據資料組群上進行訓練，其總結歸納的功能，乃是以Supplemental imaging與Biopsy的後續癌症檢測率為基礎。
  • 於產品標示中提供了關於該軟體的目的、預期使用者與病患群體的資訊及對軟體輸出的描述說明。
  • 其預期用途、預期使用的HCP及病患群體皆已清楚鑑別。
  • 其使用「非」為time-critical，且HCP有足夠的時間及訓練來評估作為所輸出建議背後所仰賴的臨床研究。
B. 其不符合Criterion-4，理由是：
  • 沒有向使用的HCP充分揭露所應輸入的醫療資訊，以使其能夠瞭解應從病患的醫療記錄或放射科醫師報告中考量哪些重點資料。
  • 雖然HCP被告知該演算法是在某個含有補充性造影與Biopsy等資料的大型數據資料組群中被訓練的，但關於開發與驗證資料組群的獨立性的具體細節，例如：來自不同試驗位點的病例分佈、乳房密度、種族或其他重要因素，該HCP使用者均無法獲得(若缺乏這些資訊，HCP將無法評估這些結果是否具有普遍性)。
  • 雖可提供HCP相關建議，但卻無額外資訊讓HCP使用者來瞭解可影響所輸出建議的關鍵變因。
結論：HCP使用者並無法獨立審視該軟體功能所提供建議背後的基礎，故FDA判定其仍屬醫療器材。
 醫療器材
20 可以「對臨床研究資料庫中所含報告結果的分析」為基礎，利用病患醫療記錄中的醫療資訊(例如：診斷及人口統計)，向HCP提供經FDA許可的憂鬱症治療方案的序位化選項清單的軟體功能。
此案例FDA採合併說明方式：
A. 前3項Criteria符合說明：
  • 其預期用途、預期使用的HCP及病患群體皆已清楚鑑別。
  • 其使用「非」為time-critical，且HCP有足夠的時間及訓練來評估作為所輸出建議背後所仰賴的臨床研究。
  • 來自於病患醫療記錄的醫療資訊被清楚地標示給HCP，使其能夠瞭解正在考量哪些資訊。
B. 其不符合Criterion-4，理由是：
  • 未向使用者提供其所仰賴的臨床研究報告為何；且
  • 其雖可向使用者提供經FDA許可的憂鬱症治療方案的序位化選項清單。不過，該軟體卻並未進一步鑑別出與「病患-特定」的診斷、人口統計學及其他考量因素(例如：標示中所含的警告/禁忌症)最相配的相關研究。
結論：HCP使用者並無法獨立審視該軟體功能所提供建議背後的基礎，故FDA判定其仍屬醫療器材。
 醫療器材
資料來源：筆者自行整理。
 
參考資料
1. For more information about the “FDA finalizes guidance on how clinical decision support software is regulated”, please visit this website：https://www.medtechdive.com/news/fda-final-guidance-clinical-decision-support/632824/
2. About the full text of the “Clinical Decision Support Software-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”, available at this website：https://www.fda.gov/media/109618/download
3. For more information about the “Global Approach to Software as a Medical Device”, please visit this website：https://www.fda.gov/medical-devices/software-medical-device-samd/global-approach-software-medical-device
4. 有關筆者先前所撰寫的「管理模式大U-turn？2022年新版「臨床決策輔助軟體」指引文件修正內容概覽(Part-I)」文章，有興趣的讀者可至巨群網站參考：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-1267.html
5. 有關筆者先前所撰寫的「管理模式大U-turn？2022年新版「臨床決策輔助軟體」指引文件修正內容概覽(Part-II)」文章，有興趣的讀者可至巨群網站參考：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-1268.html 
6.  更多詳細內容，可至巨群生醫網站參考：
     http://biomed.giant-group.com.tw/biomed/index.php/biomed-regulation-2?view=article&id=7:blog&catid=9 
延伸閱讀:
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